Regolamento (UE) 2025/2154

Regolamento di esecuzione (UE) 2025/2154 sulla buona pratica di fabbricazione delle sostanze attive per medicinali veterinari

Il regolamento completa il quadro del regolamento (UE) 2019/6 stabilendo, a livello UE, i requisiti GMP applicabili alle sostanze attive utilizzate come materiali di partenza per i medicinali veterinari. La disciplina è costruita in coordinamento con il regolamento di esecuzione (UE) 2025/2091, cui rinvia per alcune categorie di sostanze attive e per diversi requisiti supplementari. Le premesse sottolineano la necessità di garantire qualità, purezza, tracciabilità e coerenza con gli standard internazionali, lasciando spazio ad approcci alternativi solo se debitamente giustificati.

Ambito di applicazione e esclusioni

Il regolamento si applica alla fabbricazione nell’Unione di sostanze attive destinate ai medicinali veterinari, inclusi i prodotti destinati all’esportazione e quelli importati nell’Unione. L’articolo 1 delimita l’ambito temporale e tecnico: per le sostanze attive sterili il regolamento copre il processo fino al momento immediatamente precedente la sterilizzazione; la sterilizzazione e la lavorazione asettica seguono invece il regolamento (UE) 2025/2091. Analogamente, le sostanze attive biologiche e vegetali sono soggette ai requisiti supplementari di tale regolamento, salvo le esclusioni previste.

Sono esclusi, in particolare:

• le sostanze attive per medicinali veterinari antiparassitari per le api;
• le sostanze attive per ectoparassiticidi per applicazione esterna sugli animali;
• le sostanze attive biologiche inserite in un processo continuo dalla fonte biologica al prodotto finito;
• i gas prodotti in modo continuo senza possibilità di stoccaggio intermedio tra sostanza attiva e medicinale veterinario.

Per i gas sono previste ulteriori deroghe: il capo VII non si applica alla produzione ottenuta mediante separazione dell’aria; gli articoli 48 e 49 non si applicano, salvo diverso disposto, quando gli studi di stabilità iniziali sono sostituiti da dati bibliografici; l’articolo 50 non si applica alla produzione di sostanze attive gassose, salvo diversa specificazione.

Definizioni e determinazione del punto di partenza

L’articolo 2 contiene un glossario tecnico molto ampio, funzionale all’interpretazione uniforme delle regole GMP: fra le definizioni centrali figurano quelle di gestione dei rischi attinenti alla qualità, intermedio, qualifica, convalida, lotto, materia prima, contaminazione crociata, quarantena, riprocessamento, rilavorazione, produzione a campagna, sfuso, standard di riferimento primario e secondario, campione di riferimento, acqua madre e fermentazione classica.

L’articolo 3 è particolarmente rilevante sul piano operativo, perché stabilisce che il punto di partenza della fabbricazione è determinato conformemente all’allegato e che da quel punto in poi si applicano i requisiti del regolamento. La scelta del punto di inizio va motivata e documentata.

Sistema di gestione della qualità

Il cuore del regolamento è il sistema di gestione della qualità previsto dagli articoli 4-9. Ogni fabbricante deve disporre di un sistema generale progettato per garantire la qualità delle sostanze attive, integrando la conformità GMP e, se del caso, i termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio. La progettazione del sistema deve fondarsi sulla gestione del rischio, con intensità degli sforzi proporzionata al rischio stesso.

Il sistema deve definire struttura organizzativa, procedure, processi, risorse, attività e soggetti autorizzati al rilascio. Deve inoltre garantire:

• personale adeguato e formato, con responsabilità chiaramente assegnate;
• un’unità qualità indipendente dalla produzione, responsabile di garanzia e controllo qualità;
• locali e attrezzature idonei e mantenuti in efficienza;
• registrazione tempestiva di tutte le attività che incidono sulla qualità;
• un sistema documentale idoneo;
• verifica sistematica del processo produttivo;
• controlli e convalide adeguati;
• considerazione dei risultati di monitoraggio nel rilascio dei lotti e nelle indagini sulle deviazioni;
• gestione di difetti, deviazioni ed eventi anomali con azioni correttive/preventive;
• controllo delle modifiche;
• blocco dell’utilizzo dei materiali prima della valutazione dell’unità qualità, salvo sistemi adeguati;
• informazione tempestiva della dirigenza sulle ispezioni, sulle carenze GMP gravi e sui difetti di prodotto;
• autoispezioni o audit di qualità periodici.

L’unità qualità ha responsabilità non delegabili di rilascio o rigetto di sostanze attive e intermedi, approvazione di specifiche, istruzioni e modifiche, riesame della documentazione, gestione di deviazioni critiche e reclami, nonché svolgimento delle verifiche della qualità del prodotto. L’unità produzione, per contro, gestisce istruzioni, produzione, registrazioni di lotto, deviazioni, pulizia, tarature, manutenzione e qualifica.

Le verifiche della qualità del prodotto devono essere effettuate e documentate annualmente per ciascuna sostanza attiva. Le autoispezioni devono coprire personale, locali, attrezzature, documentazione, produzione, controllo qualità, rilascio dei lotti e gestione di reclami e richiami.

Personale, igiene e locali

Gli articoli 10-16 richiedono personale sufficiente, qualificato ed esperto in relazione alle operazioni previste. I consulenti devono anch’essi possedere adeguata istruzione, formazione ed esperienza. Tutto il personale deve ricevere formazione iniziale e continua; per chi accede ad aree di produzione, stoccaggio o controllo qualità è espressamente richiesta formazione su sistema qualità e GMP, con formazione specifica per aree a rischio di contaminazione e inclusi i programmi di igiene.

Sul piano igienico sono richiesti programmi dettagliati su salute, pratiche igieniche e indumenti, con divieto di coinvolgimento in attività a rischio per chi presenti malattie infettive o lesioni aperte. È vietato mangiare, bere, fumare o conservare alimenti e prodotti da fumo nelle aree di produzione e stoccaggio.

I locali devono essere progettati e mantenuti in modo da ridurre contaminazioni, errori e contaminazione crociata. Devono essere previste aree o sistemi di controllo per ricevimento, quarantena, produzione, laboratorio, confezionamento, stoccaggio dei materiali rilasciati e gestione dei materiali respinti. Sono richiesti servizi igienici separati, adeguata ventilazione, qualifica e monitoraggio delle utenze critiche, gestione sicura di reflui e rifiuti e un documento di sito conforme al modello dell’allegato VI del regolamento (UE) 2025/2091.

L’acqua deve essere almeno potabile, salvo diversa giustificazione; se necessario, vanno fissate specifiche più rigorose e, quando l’acqua è trattata internamente, il processo va convalidato e monitorato. Per materiali infettivi, altamente attivi o tossici occorrono aree dedicate o procedure convalidate di inattivazione e pulizia.

Attrezzature, sistemi informatizzati e documentazione

Gli articoli 17-20 e 21-28 dettano requisiti tecnici e documentali molto dettagliati. Le attrezzature devono essere progettate, qualificate, pulite, manutenute e usate entro i parametri qualificati; i lubrificanti e fluidi tecnici non devono contaminare il prodotto. Le procedure di pulizia devono essere scritte, riproducibili e basate su criteri di accettazione dei residui; le attrezzature devono essere identificate in base a contenuto e stato di pulizia. Anche la taratura degli strumenti critici deve avvenire secondo procedure scritte e con tracciabilità a standard certificati.

I sistemi informatizzati devono essere convalidati e protetti contro accessi non autorizzati, manipolazioni o perdite di dati. Ogni modifica deve seguire un change control; devono essere previsti backup e protezione dei dati.

Il sistema documentale è uno dei pilastri del regolamento. Deve comprendere istruzioni e specifiche complete e garantire registrazione delle attività che incidono sulla qualità. Le registrazioni dei lotti devono essere conservate almeno per un anno dopo la scadenza del lotto; per le sostanze attive con data di ripetizione delle prove, almeno tre anni dopo la distribuzione completa del lotto. Sono previsti requisiti specifici per la conservazione elettronica e per l’autenticazione delle firme elettroniche.

Le specifiche devono riguardare materie prime, intermedi, sostanze attive e materiali di etichettatura/confezionamento. Devono essere conservate registrazioni su uso, pulizia, manutenzione, ricevimento e lavorazione dei materiali, istruzioni generali di produzione, registrazioni di produzione in lotti e controlli di laboratorio. Gli articoli 26 e 27 elencano in modo analitico i dati minimi da includere.

Gestione dei materiali, produzione e controlli in corso di fabbricazione

Gli articoli 29-38 disciplinano l’intero flusso dei materiali: approvazione dei fornitori, ricevimento, identificazione, quarantena, campionamento, prove, rivalutazione. Ogni lotto di materiale in arrivo deve essere sottoposto almeno a una prova di identità, salva la possibilità di usare il certificato di analisi del fornitore in presenza di un sistema di qualifica dei fornitori. I materiali critici richiedono qualificazione dei fornitori e un controllo proporzionato al rischio.

La produzione deve rispettare pesature, misurazioni, controlli e verifiche delle operazioni critiche. I rendimenti devono essere confrontati con quelli attesi; le deviazioni devono essere documentate e investigate. I termini di processo devono essere rispettati o, se derogati, documentati e valutati. I controlli in corso di fabbricazione e i criteri di accettazione devono essere definiti per iscritto e approvati dall’unità qualità.

La miscelazione è ammessa solo in casi coerenti con un processo consolidato e con adeguata tracciabilità; è vietato miscelare lotti non conformi per farli rientrare nelle specifiche. Il controllo della contaminazione richiede che il trascinamento di residui non alteri il profilo di impurezza né introduca contaminazioni microbiologiche rilevanti.

Confezionamento, etichettatura, conservazione e distribuzione

Gli articoli 39-44 regolano materiali di confezionamento/etichettatura, contenitori, controllo etichette e trasporto. I contenitori devono proteggere il prodotto da deterioramento e contaminazione, non avere proprietà reattive/assorbenti incompatibili e, se riutilizzati, devono essere puliti con rimozione delle vecchie etichette. L’accesso alle aree di stoccaggio delle etichette è limitato; deve essere effettuata la riconciliazione tra etichette rilasciate, utilizzate e restituite, con indagine sulle discrepanze e distruzione delle etichette obsolete o in eccesso.

Le etichette delle sostanze attive/intermedi devono riportare, quando essenziali, nome o codice identificativo, numero di lotto e condizioni di conservazione; se il prodotto esce dal controllo del fabbricante, devono comparire anche nome e indirizzo del fabbricante, quantità, condizioni speciali di trasporto e requisiti di legge pertinenti. Le date di scadenza o di ripetizione delle prove devono essere riportate anche sui certificati di analisi.

La distribuzione a terzi è possibile solo dopo il rilascio dell’unità qualità. Il sistema deve consentire la tracciabilità di ciascun lotto per eventuali richiami. Quando il trasferimento avviene verso un’altra unità sotto controllo del fabbricante, il passaggio in quarantena richiede autorizzazione e controlli/documentazione adeguati.

Controlli di laboratorio, stabilità e campioni di riferimento

Gli articoli 45-50 disciplinano l’assetto analitico. Specifiche, piani di campionamento e procedure di prova devono essere scientificamente giustificati e coerenti con l’autorizzazione all’immissione in commercio. Le specifiche della sostanza attiva devono includere il controllo delle impurezze; se applicabili, anche la qualità microbiologica e i limiti per endotossine.

Ogni lotto deve essere sottoposto ad adeguate prove di laboratorio; per ciascuna sostanza attiva deve essere definito un profilo di impurezza, salvo le sostanze attive di origine vegetale o animale. I certificati di analisi devono contenere almeno gli elementi previsti dall’articolo 47 e essere firmati dal personale autorizzato dell’unità qualità.

È imposto un programma di stabilità continua, con inserimento dei primi tre lotti su scala di produzione e, successivamente, almeno un lotto all’anno, salvo deroghe giustificate. Le date di scadenza o di ripetizione delle prove si fondano sui dati di stabilità; per gli intermedi destinati a uscire dal controllo del fabbricante devono essere disponibili dati di supporto. I campioni di riferimento vanno conservati per finalità di valutazione futura della qualità, per un periodo pari a un anno dopo la scadenza del lotto o tre anni dopo la distribuzione, se più lungo; per le sostanze attive con data di ripetizione delle prove, per tre anni dopo la distribuzione completa.

Convalida, qualifica e verifiche periodiche

La sezione sulla convalida è ampia e articolata. Il regolamento richiede una politica generale di convalida che copra processi, pulizia, metodi analitici, controlli in corso di fabbricazione e sistemi informatizzati. Prima della convalida del processo, le attrezzature critiche e i sistemi accessori devono essere qualificati mediante qualifica di progettazione, installazione, operativa e, se del caso, prestazionale.

La convalida prospettica è la regola generale; quella concomitante è possibile in caso di numero limitato di lotti, bassa frequenza produttiva o processi modificati; quella retrospettiva è ammissibile solo per processi consolidati e al ricorrere di specifiche condizioni, fra cui la disponibilità di profili di impurezza e l’assenza di guasti significativi attribuibili al processo. Per la convalida prospettica e concomitante sono richiesti almeno tre lotti consecutivi con esito positivo; per la retrospettiva possono essere esaminati da dieci a trenta lotti consecutivi, salvo giustificazione per un numero inferiore.

La convalida della pulizia deve coprire le situazioni di rischio più elevato di contaminazione/carry-over, con limiti di residui tecnicamente giustificati e metodi analitici sensibili e convalidati. Anche i metodi analitici devono essere convalidati, salvo l’utilizzo di metodi compendiali o di altri riferimenti standard riconosciuti; il livello di convalida deve riflettere lo scopo dell’analisi e la fase di processo.

Controllo delle modifiche, rigetto e riutilizzo dei materiali

Gli articoli 59-64 istituiscono un sistema formale di controllo delle modifiche per valutare ogni cambiamento che possa incidere su produzione e controllo. Le modifiche a materie prime, specifiche, metodi analitici, locali, sistemi di supporto, attrezzature, fasi di processo e materiali di confezionamento devono essere identificate, documentate, valutate e approvate. Le modifiche significative richiedono valutazione scientifica e, se necessario, ulteriore convalida; i documenti interessati vanno aggiornati e i fabbricanti del medicinale veterinario devono essere informati quando la modifica può incidere sulla qualità della sostanza attiva.

I materiali non conformi devono essere identificati e messi in quarantena. Il riprocessamento è ammesso solo entro il processo consolidato e con valutazioni che evitino effetti negativi sulla qualità; la rilavorazione richiede un’indagine preliminare sulla non conformità e una documentazione idonea a dimostrare l’equivalenza qualitativa. Il recupero di reagenti, intermedi, sostanze attive e solventi è consentito solo se previsto da procedure approvate e se i materiali recuperati soddisfano le specifiche. Le restituzioni devono essere chiaramente etichettate e valutate in funzione delle condizioni di conservazione/trasporto e, se dubbi di qualità sussistono, riprocessate, rilavorate o distrutte.

Reclami, richiami e attività esternalizzate

Il regolamento richiede un sistema strutturato per reclami e richiami. Ogni reclamo relativo alla qualità, orale o scritto, deve essere registrato, indagato e, se del caso, portare a un richiamo. Le registrazioni del reclamo devono riportare dati completi sul reclamante, sul prodotto, sulle azioni intraprese e sulla decisione finale. In caso di difetto di qualità in un lotto, occorre valutare anche altri lotti o prodotti potenzialmente interessati.

Le attività esternalizzate devono essere oggetto di contratto scritto con definizione chiara delle responsabilità, obbligo di rispetto delle GMP, diritto di audit del committente, divieto di subappalto non autorizzato e divieto di modifiche non autorizzate a processo, attrezzature, metodi o specifiche. Il committente deve assicurare che le attività esternalizzate restino conformi alle GMP e che la tracciabilità sia garantita.

Riconfezionamento e rietichettatura

Il capo XVII si applica alle entità che riconfezionano o rietichettano sostanze attive e intermedi. Tali soggetti devono garantire tracciabilità completa conservando le registrazioni previste dalla disciplina di buona pratica di distribuzione del regolamento di esecuzione (UE) 2021/1280. Riconfezionamento, rietichettatura e detenzione devono avvenire in un quadro di controlli GMP adeguati, per evitare confusioni, perdita di identità o purezza e contaminazioni. Se il prodotto è trasferito in un contenitore diverso da quello originario, sono necessari studi di stabilità a supporto delle nuove date di scadenza o di ripetizione delle prove. Devono inoltre essere trasmesse ai clienti e alle autorità competenti le informazioni rilevanti, e va rispettata la disciplina dei certificati di analisi.

Requisiti speciali per coltura cellulare, fermentazione e sostanze gassose

Gli articoli 71-75 introducono prescrizioni specifiche per sostanze attive e intermedi prodotti mediante coltura di cellule o fermentazione. Il capo si applica dal prelievo della fiala dalla banca cellulare e richiede controlli di bioburden, contaminazione virale ed endotossine, oltre a controlli di processo sulla banca cellulare, sull’inoculazione, sui parametri critici e sulle fasi di raccolta e purificazione. Le banche cellulari devono essere accessibili solo a personale autorizzato, conservate in modo da preservarene vitalità e sicurezza e, se del caso, monitorate periodicamente.

Per la coltura cellulare/fermentazione, l’uso di sistemi chiusi o confinati è privilegiato; le lavorazioni in aperto devono avvenire con controlli rafforzati e, ove necessario, in cabine di biosicurezza o ambienti analogamente controllati. Devono essere previste procedure per rilevare e gestire la contaminazione, nonché per documentare gli eventi di contaminazione. La raccolta, l’isolamento, la purificazione e le fasi di rimozione/inattivazione virale devono essere eseguite entro parametri convalidati e con adeguate precauzioni per evitare trascinamenti virali tra fasi pre- e post-virali.

Per le sostanze attive gassose, l’articolo 76 impone monitoraggio continuo della qualità nella produzione continua, con conservazione dei risultati per l’analisi delle tendenze. Per gas criogenici e liquefatti, il trasferimento, il riempimento e l’etichettatura delle bombole devono rispettare i requisiti specifici dell’allegato III del regolamento (UE) 2025/2091.

Entrata in vigore e applicazione

L’articolo 77 stabilisce che il regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e si applica dal 16 luglio 2026. Il testo è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno Stato membro, con conseguente necessità di adeguamento organizzativo e documentale per fabbricanti, contraenti e operatori coinvolti nel riconfezionamento/rietichettatura.