Regolamento (UE) 2025/2091

Stabilisce la buona pratica di fabbricazione per i medicinali veterinari

Il regolamento dà attuazione, per il settore veterinario, ai principi GMP previsti dal regolamento (UE) 2019/6, con l'obiettivo di assicurare che i medicinali veterinari siano fabbricati e controllati in modo coerente rispetto ai termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio, alla sicurezza degli animali trattati e alla protezione dell'utilizzatore. Il testo mantiene l'allineamento con le norme internazionali e sviluppa, tramite allegati tecnici, requisiti mirati per sterilità, biologici, specifiche categorie di prodotto, sistemi informatizzati, qualifica/convalida, radiazioni ionizzanti e modalità speciali di rilascio.

Ambito di applicazione

L'articolo 1 stabilisce che il regolamento si applica alla fabbricazione di medicinali veterinari nell'Unione e all'importazione nell'Unione. Il perimetro comprende anche la fabbricazione destinata all'esportazione, oltre al ciclo di vita completo del prodotto, inclusi trasferimento tecnologico e cessazione della produzione. Sono previste norme supplementari per prodotti sterili e fabbricazione asettica (allegato I), medicinali biologici e immunologici (allegato II) e alcune categorie di medicinali veterinari considerate più sensibili sotto il profilo tecnico-produttivo (allegato III).

L'ambito non include, per espressa previsione, i medicinali veterinari immunologici inattivati fabbricati con patogeni e antigeni ottenuti in una medesima unità epidemiologica e impiegati per il trattamento degli stessi animali o di animali di unità epidemiologicamente correlate.

Definizioni rilevanti

L'articolo 2 introduce una serie di definizioni operative che sono centrali per l'applicazione pratica del testo: sistema di qualità farmaceutica, gestione dei rischi attinenti alla qualità, lotto, prodotto sfuso/intermedio/finito, confezionamento, controlli in corso di fabbricazione, qualifica, convalida, riprocessamento, quarantena, riconciliazione, sistema chiuso, contaminazione crociata, isolatore, produzione a campagna, bracketing e matrixing. È inoltre chiarita la nozione di firma, comprensiva della firma elettronica avanzata ai sensi del regolamento (UE) n. 910/2014.

Ruolo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

L'articolo 3 rafforza la cooperazione tra fabbricante e titolare dell'AIC. Quest'ultimo deve garantire che le specifiche e le istruzioni fornite al fabbricante restino coerenti con i termini dell'autorizzazione e deve notificare immediatamente ogni modifica necessaria. È imposto uno scambio tempestivo di informazioni pertinenti al processo e alla qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale veterinario. Inoltre, gli obblighi reciproci tra le parti devono risultare da un accordo scritto.

Sistema di qualità farmaceutica e gestione del rischio

Gli articoli 4 e 5 impongono un sistema di qualità farmaceutica completo, sviluppato e attuato a livello di sito, anche se alcune componenti possono avere valenza aziendale. Il sistema deve essere progettato secondo principi di gestione del rischio: la valutazione deve basarsi su conoscenze scientifiche ed esperienza del processo, e l'intensità degli sforzi documentali deve essere proporzionata al rischio. L'alta dirigenza mantiene la responsabilità ultima dell'efficacia del sistema e deve assicurare risorse adeguate.

Il sistema di qualità deve garantire, tra l'altro:

• personale qualificato e adeguatamente formato, con responsabilità chiaramente ripartite;
• locali e attrezzature idonei e mantenuti correttamente;
• documentazione completa e aggiornata;
• selezione e monitoraggio dei fornitori;
• verifica sistematica del processo di fabbricazione;
• controlli sui prodotti intermedi e sui controlli in corso di fabbricazione;
• certificazione dei lotti prima della vendita o fornitura;
• gestione di difetti, deviazioni, azioni correttive e preventive;
• controllo delle modifiche;
• gestione delle attività esternalizzate;
• gestione delle conoscenze di prodotto lungo l'intero ciclo di vita;
• autoispezioni e audit di qualità periodici.

L'articolo 6 introduce la verifica annuale della qualità del prodotto, con un elenco ampio di elementi da riesaminare: materiali, catena di fornitura delle sostanze attive, controlli critici, lotti non conformi, deviazioni, modifiche, variazioni dell'AIC, stabilità, reclami, richiami, accordi contrattuali e stato di qualifica delle utenze. L'articolo 7 disciplina le autoispezioni; l'articolo 8 impone una verifica periodica del sistema da parte dell'alta dirigenza.

Personale, formazione e igiene

Gli articoli 9-11 regolano personale chiave, formazione e igiene. Deve esserci personale sufficiente e con competenze adeguate; il personale chiave, incluse le persone qualificate, il capo produzione e il capo controllo qualità, è nominato dall'alta dirigenza e deve disporre di risorse adeguate. Sono richiesti mansionari, organigrammi e indipendenza funzionale tra produzione e controllo qualità.

La formazione deve essere iniziale e continua, mirata ai compiti assegnati e, per chi opera in aree di produzione/stoccaggio o laboratori, deve includere GMP e sistema di qualità farmaceutica. Per aree a rischio di contaminazione sono richieste formazioni specifiche. I programmi di igiene devono disciplinare salute, pratiche igieniche e indumenti, con sorveglianza medica iniziale e periodica proporzionata ai rischi; è vietata la partecipazione alla fabbricazione di persone affette da patologie infettive o con lesioni aperte esposte, ove ciò possa compromettere la qualità.

Locali, attrezzature e qualifica

Gli articoli 12-19 prescrivono che locali e attrezzature siano progettati e gestiti per minimizzare contaminazioni, errori e impatti negativi sulla qualità. Le aree di produzione, stoccaggio e controllo qualità devono essere strutturate in modo tale da prevenire ingressi non autorizzati, flussi impropri di personale e contaminazione crociata. Le aree di produzione devono seguire un ordine logico corrispondente alle operazioni; quando necessario, possono essere richiesti locali dedicati per prodotti o classi di rischio specifiche.

Le attrezzature devono essere idonee all'uso previsto, qualificate, tarate, pulite e mantenute. L'articolo 19 impone la qualifica formale di locali, attrezzature, utenze e sistemi, con rivalutazioni periodiche e nuova qualifica quando i cambiamenti lo richiedano.

Documentazione, registrazioni e integrità dei dati

Gli articoli 20-25 costruiscono il sistema documentale GMP: il fabbricante deve adottare documentazione completa, approvata e aggiornata; specifiche, istruzioni e registrazioni devono essere chiare, controllate e conservate per i periodi prescritti. Il master file del sito è obbligatorio per ciascun sito coinvolto nella fabbricazione e deve descrivere locali, attività e sistema di qualità. I documenti elettronici o altri supporti devono essere preventivamente convalidati.

Le registrazioni devono consentire la ricostruzione dell'intero iter di fabbricazione del lotto, compresi ricevimento materiali, lavorazione e confezionamento. La documentazione di lotto va conservata per un anno dalla scadenza oppure per almeno cinque anni dalla certificazione da parte della persona qualificata, se più lungo. Sono previste regole specifiche sull'integrità dei dati, inclusi backup, protezione da manomissioni, leggibilità, cronologia delle revisioni e firma/data delle modifiche.

Produzione: regole generali, materiali, confezionamento e contaminazione crociata

Gli articoli 26-32 disciplinano la fase produttiva. Le operazioni devono seguire procedure definite e i processi critici devono essere convalidati e periodicamente rivisti; ogni modifica alle specifiche o ai processi descritti nel dossier AIC richiede la previa approvazione dell'autorità competente, salvo le variazioni escluse dall'articolo 61 del regolamento (UE) 2019/6. Le deviazioni devono essere approvate per iscritto e valutate anche in termini di impatto su qualità, sicurezza ed efficacia.

La manipolazione di materiali e prodotti deve essere regolata da istruzioni scritte; i materiali in arrivo vanno verificati, messi in quarantena e conservati in condizioni adeguate. Le etichette devono riportare informazioni essenziali e i materiali devono essere chiaramente identificati in ogni fase. È richiesta la qualifica dei fornitori dei materiali critici e una strategia di prova proporzionata al rischio, con controllo d'identità di ciascun lotto delle sostanze critiche.

Il regolamento dedica ampio spazio alla prevenzione della contaminazione crociata, prevedendo misure organizzative, tecniche e strutturali: produzione a campagna, aree segregate, sistemi chiusi, camere di equilibrio, barriere fisiche, tecnologie monouso, pulizia/decontaminazione convalidata, restrizioni nei movimenti del personale e strategie di controllo complessive che non si affidino solo al prodotto finito.

Per le operazioni di confezionamento sono previste regole puntuali su pulizia dei contenitori, etichettatura, stampa, lettura codici, riconciliazione e distruzione dei materiali obsoleti. I materiali respinti, recuperati e restituiti sono soggetti a segregazione, approvazione e registrazione. L'articolo 32 rinvia all'allegato VII per l'uso di radiazioni ionizzanti.

Controllo qualità, campionamento, prove e stabilità

Gli articoli 33-37 richiedono un servizio di controllo qualità indipendente e dotato di risorse adeguate. Il servizio deve approvare specifiche, metodi e procedure, sovrintendere a campioni di riferimento e controcampioni, gestire la stabilità, valutare i risultati fuori specifica e partecipare alle indagini sui reclami. Il controllo qualità deve essere effettuato prima del rilascio del prodotto finito.

Il campionamento deve essere pianificato in modo risk-based e rappresentativo del lotto; i campioni devono essere etichettati e conservati correttamente. È prevista la conservazione dei campioni di riferimento e, ove necessario, di controcampioni per periodi determinati. Le prove devono essere convalidate, eseguite con materiali e standard adeguati e registrate in modo tracciabile. È richiesto un programma di stabilità continua, con definizione di lotti, metodi, criteri e frequenze di prova; i risultati devono essere riesaminati periodicamente.

Certificazione e rilascio dei lotti

Gli articoli 38-42 attribuiscono alla persona qualificata un ruolo centrale e responsabilizzante. Ogni sito nell'Unione deve disporre di almeno una persona qualificata, che verifica la conformità di materiali, processi, controlli, prove, stabilità, deviazioni, modifiche e audit prima di certificare il lotto. La certificazione deve essere registrata e il lotto può essere rilasciato solo dopo notifica formale dello stato di rilascio al sito interessato.

Sono previste regole per il rilascio in tempo reale e il rilascio parametrico, entrambi disciplinati dall'allegato IX. L'articolo 40 introduce ulteriori condizioni per le importazioni da paesi terzi, imponendo la certificazione solo dopo importazione fisica e richiedendo un campionamento rappresentativo, accordi scritti e audit del fabbricante estero. Sono inoltre disciplinati fabbricazione parziale, riconfezionamento e gestione delle deviazioni non pianificate, che possono essere accettate solo se il lotto resta conforme alle specifiche e la valutazione del rischio non evidenzia impatti negativi su qualità, sicurezza o efficacia.

Attività esternalizzate

L'articolo 43 richiede che qualsiasi esternalizzazione di fabbricazione o controllo sia fondata su un contratto scritto che definisca chiaramente le responsabilità delle parti. Il committente deve valutare l'idoneità del contraente, trasmettere le informazioni necessarie per l'esecuzione dell'attività e informarlo dei rischi rilevanti. Il contratto deve prevedere il rispetto delle GMP, il diritto di audit/ispezione, il trasferimento delle registrazioni e dei campioni di riferimento e il divieto di subappalto non autorizzato. Il committente resta responsabile di verifica e valutazione degli esiti.

Difetti di qualità e richiami

Gli articoli 44 e 45 impongono sistemi formalizzati per reclami, difetti di qualità e richiami. I reclami, orali o scritti, devono essere registrati e investigati; il personale responsabile deve essere indipendente, salvo giustificazione contraria, dai reparti commerciali e di vendita. Devono essere previste procedure per identificare la gravità del difetto, le cause di fondo, le misure di minimizzazione del rischio, le azioni correttive/preventive, l'impatto su disponibilità del medicinale e le comunicazioni interne ed esterne.

I richiami devono poter essere avviati tempestivamente in ogni momento; la loro efficacia deve essere valutata periodicamente, anche con prove simulate. I prodotti richiamati vanno segregati e il richiamo deve essere seguito fino alla relazione finale con riconciliazione delle quantità. Le autorità competenti devono essere informate prima dell'avvio del richiamo, salvo urgenza per tutela della salute. Sono ammesse anche misure alternative di riduzione del rischio, come informazioni agli operatori sanitari, previa discussione con le autorità.

Allegato I - prodotti sterili e fabbricazione asettica

L'allegato I costituisce il nucleo tecnico più articolato del regolamento. Ribadisce che la sterilità non può essere affidata esclusivamente alla prova finale; la strategia deve basarsi su progettazione, qualifica, convalida, controllo della contaminazione, monitoraggio e formazione del personale. Il testo dettaglia requisiti di camere bianche, classificazione delle aree (A, B, C, D), differenziali di pressione, flussi d'aria, monitoraggio particellare e microbiologico, gestione delle camere di equilibrio, uso di isolatori e RABS, qualità di acqua, vapore e gas, sterilizzazione terminale, filtrazione sterile, liofilizzazione, Form-Fill-Seal, Blow-Fill-Seal, sistemi chiusi e sistemi monouso.

Un punto centrale è la strategia di controllo della contaminazione, che deve coprire l'intero processo e integrare misure di design, tecniche, procedurali e organizzative. Il testo fornisce anche valori/limiti di classificazione e di monitoraggio per particelle totali e particelle vitali, criteri per la simulazione del processo asettico (media fill), regole per la sterilizzazione dei filtri e per il rilascio parametrico.

Allegato II - prodotti biologici e immunologici

L'allegato II stabilisce requisiti supplementari per la fabbricazione, il controllo e le prove dei medicinali veterinari biologici e immunologici, ad esclusione della specifica categoria di immunologici inattivati già esclusa nell'articolo 1. Si applicano regole speciali per il personale, la protezione da agenti biologici, la prevenzione della contaminazione crociata, il contenimento, i locali, le unità di trattamento dell'aria, la gestione degli animali e dei materiali di origine animale, nonché i sistemi di lotti di semenza e banche cellulari.

L'allegato sottolinea l'importanza della tracciabilità di origine umana, animale o vegetale, del controllo degli agenti avventizi, della qualificazione dei fornitori, del confinamento nei casi di patogeni o organismi esotici e della gestione del rischio nelle produzioni multiprodotto. Prevede poi requisiti specifici per allergeni, immunosieri di origine animale, vaccini, prodotti ricombinanti, anticorpi monoclonali, prodotti derivati da animali o piante geneticamente modificati o sottoposti a editing genomico, oltre a regole mirate per controllo qualità, stabilità e rilascio di prodotti biologici con periodo di validità breve.

Allegato III - requisiti specifici per determinate categorie di medicinali veterinari

L'allegato III introduce adattamenti settoriali per medicinali veterinari vegetali, destinati a mangimi medicati, ectoparassiticidi per uso esterno, liquidi/creme/unguenti, gas medicinali e aerosol dosati pressurizzati per inalazione. Per i prodotti vegetali sono richieste specifiche su origine botanica, coltivazione, raccolta, essiccazione, identificazione, contaminanti, prove e audit dei fornitori GACP. Per le premiscele/mangimi medicati sono centrali il controllo degli insetti e della polvere, la protezione dalla contaminazione crociata e l'eventuale uso di aree dedicate.

Per i liquidi, creme e unguenti, il testo pone attenzione a sistemi chiusi, facilità di pulizia, qualità dell'acqua, prevenzione della proliferazione microbica e gestione dell'omogeneità. Per i gas medicinali, sono disciplinati locali, bombole, serbatoi, collettori, trasferimenti, controlli, etichettatura e campionamento. Per gli aerosol dosati pressurizzati sono stabiliti requisiti su componenti valvolari, filtrazione dei fluidi, pulizia, omogeneità delle sospensioni, tenuta e prevenzione della contaminazione.

Allegato IV - sistemi informatizzati

L'allegato IV si applica ai sistemi informatizzati usati nella fabbricazione in ambito GMP. Esige qualificazione dell'infrastruttura hardware e convalida del software, contratti scritti per esternalizzazioni e qualificazione dei fornitori di software personalizzato. In fase di sviluppo sono richieste specifiche dei requisiti dell'utilizzatore, protocolli e criteri di accettazione basati sul rischio, con tracciabilità lungo tutto il ciclo di vita.

In fase operativa, l'allegato disciplina inventario dei sistemi, controlli sugli scambi elettronici, verifica dei dati manualmente inseriti, protezione dei dati, backup, audit trail, gestione controllata delle modifiche, valutazioni periodiche, gestione degli accessi, registrazione delle identità degli operatori, gestione degli incidenti, firme elettroniche, controllo della certificazione da parte della persona qualificata, continuità operativa in caso di guasto e archiviazione con possibilità di recupero dei dati.

Allegato V - qualifica e convalida

L'allegato V definisce l'impianto metodologico per qualifica di attrezzature, impianti, utenze e sistemi e per la convalida del processo e delle pulizie. Ribadisce che le decisioni sull'ambito della convalida devono poggiare su una valutazione dei rischi documentata e che la convalida retrospettiva non è ammissibile. Richiede un piano generale di convalida con struttura organizzativa, strategia di change control, riferimenti documentali e approccio lifecycle.

Sono descritti gli stadi di qualifica: specifica dei requisiti dell'utilizzatore, qualifica della progettazione, prove di accettazione, qualifica dell'installazione, qualifica operativa e qualifica delle prestazioni. Seguono regole per la nuova qualifica, la convalida del processo tradizionale, la verifica continua del processo, l'approccio ibrido e la convalida concomitante in casi eccezionali. L'allegato disciplina anche la convalida dei metodi di prova e la convalida della pulizia, includendo criteri di worst case, limiti tossicologici di carryover, limiti per detergenti, campionamento, studi di recupero e gestione delle campagne produttive.

Allegato VI - modello per il master file del sito

L'allegato VI fornisce un modello strutturato per il master file del sito, da mantenere aggiornato e rappresentativo delle attività in corso. Il documento raccoglie informazioni su fabbricante, autorizzazioni, sistema di qualità, rilascio dei lotti, fornitori e appaltatori, gestione del rischio, personale, locali, attrezzature, documentazione, produzione, controllo qualità, trasporto, reclami/difetti/richiami e autoispezioni. Sono previste appendici standard su autorizzazione alla fabbricazione, elenco delle forme farmaceutiche, certificato GMP, fabbricanti/laboratori a contratto, organigrammi, layout delle aree, sistemi idrici e principali attrezzature.

Allegato VII - uso di radiazioni ionizzanti

L'allegato VII disciplina l'uso di radiazioni ionizzanti nella fabbricazione di medicinali veterinari. Richiede locali e attrezzature idonei, separazione tra contenitori irradiati e non irradiati, prevenzione della contaminazione da radionuclidi e requisiti tecnici per dosimetri, irradiatori gamma ed elettronici. La qualifica dell'irradiatore deve dimostrare la capacità di operare entro limiti predeterminati; la mappatura delle dosi è obbligatoria e deve fornire dosi minime e massime nel prodotto e sui contenitori.

Sono inoltre regolati la documentazione del trattamento, il controllo di dose, la separazione tra prodotti irradiati e non irradiati, il monitoraggio microbiologico e il subappalto del trattamento, che richiede un'autorizzazione adeguata e non esonera il fabbricante dalla responsabilità sulla qualità del prodotto.

Allegato VIII - modelli di conferma e certificazione

L'allegato VIII contiene due modelli: uno per la conferma della fabbricazione parziale da parte della persona qualificata del sito che ha svolto l'attività, e uno per il certificato di rilascio dei lotti da parte della persona qualificata del fabbricante che certifica e rilascia il lotto. Entrambi prevedono dati identificativi del prodotto, del lotto, del sito, dell'accordo scritto applicabile, dichiarazione formale di conformità GMP e all'AIC, firma e data.

Allegato IX - prove di rilascio in tempo reale e rilascio parametrico

L'allegato IX introduce due modalità alternative di supporto al rilascio dei lotti. Le prove di rilascio in tempo reale possono sostituire alcune prove sul prodotto finale soltanto se previste nell'AIC e se la combinazione di controlli in-process e misure analitiche fornisce una base scientificamente robusta per la decisione di rilascio. Il sistema deve essere integrato nel quality system e richiede competenze multidisciplinari, controllo delle modifiche, convalida dei metodi e gestione degli scostamenti.

Il rilascio parametrico è ammesso solo per prodotti sterilizzati terminalmente e solo con calore umido, calore secco o radiazioni ionizzanti, nei limiti previsti dalla Farmacopea europea e dall'AIC. Presuppone un solido programma di garanzia di sterilità, il monitoraggio della carica microbica pre-sterilizzazione, la misurazione accurata dei parametri critici di processo, la rivalutazione periodica dei parametri, la registrazione completa del ciclo di sterilizzazione e il controllo da parte di almeno due sistemi indipendenti. In caso di non conformità dei parametri critici, il prodotto non può essere rilasciato sulla base della sola prova di sterilità finale.