Regolamento (UE) 2018/781

Modifica della definizione di «medicinale simile»

Il regolamento (UE) 2018/781 della Commissione interviene sul regolamento (CE) n. 847/2000, che contiene le disposizioni applicative dell'articolo 8 del regolamento (CE) n. 141/2000 sui medicinali orfani. La modifica è motivata dalla necessità di aggiornare la nozione di "medicinale simile" alla luce dell'evoluzione scientifica, con particolare riguardo ai medicinali biologici e ai medicinali per terapie avanzate, nonché dall'esperienza maturata nella qualificazione e nella disciplina dei medicinali orfani.

Finalità e contesto normativo

Il regolamento (CE) n. 141/2000 mira a promuovere la ricerca sulle malattie rare offrendo alle imprese che sviluppano medicinali orfani la prospettiva di un'esclusiva di mercato per un determinato periodo. In tale quadro, la definizione di "medicinale simile" è decisiva per verificare se un prodotto successivo possa incidere sull'esclusiva concessa al medicinale orfano autorizzato. La revisione del 2018 chiarisce anche il concetto di "caratteristiche principali di struttura molecolare", utilizzato per stabilire quando due principi attivi debbano ritenersi simili.

Ambito della modifica

L'articolo 1 sostituisce integralmente l'articolo 3, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 847/2000. Ai fini dell'articolo 8 del regolamento sui medicinali orfani, è considerato "medicinale simile" un medicinale contenente uno o più principi attivi simili a quelli di un medicinale orfano già autorizzato e avente la stessa indicazione terapeutica. La precedente definizione autonoma di "principio attivo" viene soppressa, poiché la Commissione non era competente a introdurla in tale atto e il termine è già definito nella direttiva 2001/83/CE.

Criterio generale di similitudine dei principi attivi

La nozione di "principio attivo simile" si fonda, in via generale, sull'identità del principio attivo oppure sulla presenza delle stesse caratteristiche principali di struttura molecolare e del medesimo meccanismo d'azione. Per i medicinali per terapie avanzate, dove non è possibile identificare compiutamente le caratteristiche principali di struttura molecolare, la valutazione deve invece essere condotta sulla base delle caratteristiche biologiche e funzionali.

Medicinali chimici e sostanze polinucleotidiche sintetiche

Per i medicinali chimici, le caratteristiche principali di struttura molecolare sono le componenti strutturali pertinenti del principio attivo, che possono coincidere con l'intera molecola o con una sua parte. La similitudine è di norma riconosciuta per isomeri, miscele di isomeri, complessi, esteri, eteri, sali e derivati del principio attivo originario, nonché per sostanze che differiscono solo per minime modificazioni della struttura molecolare.

Il regolamento disciplina anche le sostanze polinucleotidiche sintetiche a singolo o doppio filamento. Sono considerate simili quando la differenza nella sequenza di nucleotidi è minima o quando le differenze strutturali riguardano modificazioni dello scheletro glicidico di ribosio o deossiribosio, o la sua sostituzione con analoghi sintetici, purché tali modifiche non alterino significativamente la cinetica di ibridazione con il target.

Medicinali biologici non ATMP

Per i medicinali biologici diversi dagli ATMP, il criterio centrale è la rilevanza funzionale delle componenti strutturali del principio attivo. Le caratteristiche principali di struttura molecolare possono consistere in una parte terapeuticamente attiva, eventualmente associata a ulteriori elementi strutturali che contribuiscono in misura significativa alle caratteristiche funzionali. Il regolamento presume in via generale la similitudine per sostanze con elementi strutturali ottenuti tramite metodi di modificazione o tecnologie di coniugazione simili, nonché per principi attivi biologici che differiscano solo per modifiche minime.

Sostanze proteiche

Le sostanze proteiche sono di norma simili quando la differenza strutturale deriva da eventi post-traduzionali, come differenti pattern di glicosilazione, salvo che una particolare modificazione post-traduzionale produca effetti significativi sulle caratteristiche funzionali. Sono di norma simili anche le sostanze con minime differenze nella sequenza amminoacidica, incluse alcune proteine farmacologicamente affini dello stesso gruppo, come quelle con varianti legate alla metionina N-terminale o alla diversa origine naturale/ricombinante. Gli anticorpi monoclonali che si legano allo stesso epitopo target sono di regola considerati simili; tuttavia, anticorpi monoclonali coniugati o proteine di fusione possono non essere simili se presentano differenze rilevanti nelle regioni CDR o nell'elemento strutturale aggiuntivo.

Sostanze polisaccaridiche

Per le sostanze polisaccaridiche, la similitudine è generalmente riconosciuta quando le unità ripetute di saccaridi sono identiche, anche se presenti in numero diverso. È invece espressamente previsto che un vaccino polisaccaridico coniugato sia considerato una sostanza non simile rispetto a un vaccino polisaccaridico non coniugato contenente lo stesso antigene.

Medicinali per terapie avanzate

Il regolamento introduce criteri specifici per gli ATMP.

ATMP basati su cellule

Due medicinali basati su cellule non sono considerati simili se esistono differenze nelle materie prime, nella composizione finale o nella tecnologia di fabbricazione che incidono in modo significativo sulle caratteristiche biologiche, sull'attività biologica pertinente per l'effetto terapeutico atteso o sugli attributi di sicurezza. La sola diversa fonte delle materie prime, compresi i casi di ATMP autologhi, non è sufficiente da sola a dimostrare la non similitudine.

Medicinali di terapia genica

Due medicinali di terapia genica non sono simili quando differiscono, in modo significativo, per sequenza terapeutica, vettore virale, sistema di trasferimento, sequenze regolatrici o tecnologia di fabbricazione, con incidenza sulle caratteristiche biologiche, sull'attività biologica pertinente o sulla sicurezza. Differenze nella sequenza terapeutica che non hanno un impatto significativo sull'effetto terapeutico atteso non bastano a escludere la similitudine.

Cellule geneticamente modificate

Per le cellule geneticamente modificate si applicano le considerazioni previste per gli ATMP basati su cellule e per i medicinali di terapia genica.

Medicinali radiofarmaceutici

Per i radiofarmaci, un principio attivo è considerato simile se è identico oppure se differisce per radionuclide, legante, sito di marcatura o meccanismo di accoppiamento tra molecola e radionuclide, purché il meccanismo d'azione sia il medesimo.

Entrata in vigore e natura dell'atto

Il regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea. In quanto regolamento, è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.