Regolamento (UE) 2018/782

Principi metodologici per la valutazione del rischio e le raccomandazioni sulla gestione del rischio degli LMR

Il regolamento (UE) 2018/782 completa il sistema delineato dal regolamento (CE) n. 470/2009, fissando il metodo che l'EMA deve seguire per valutare la sicurezza dei residui di sostanze farmacologicamente attive nei prodotti di origine animale e per formulare le raccomandazioni sugli LMR. L'obiettivo dichiarato è duplice: assicurare un elevato livello di tutela della salute umana e, al tempo stesso, non compromettere la salute e il benessere degli animali per indisponibilità di medicinali veterinari adeguati.

Ambito della disciplina

Il regolamento si applica alle domande di LMR relative a sostanze farmacologicamente attive che possono essere autorizzate nei medicinali veterinari destinati ad animali produttori di alimenti. La disciplina riguarda quindi la valutazione scientifica dei residui e la successiva gestione del rischio, con effetti su tessuti commestibili, latte, uova e miele. Restano centrali i casi di sostanze biologiche, sostanze a duplice uso, biocidi impiegati nel settore zootecnico e ipotesi di estrapolazione degli LMR tra specie o prodotti alimentari.

Definizioni rilevanti

L'articolo 2 introduce alcune definizioni funzionali alla valutazione. I "principali metaboliti" sono quelli presenti a concentrazioni almeno pari a 100 μg/kg o che rappresentano almeno il 10 % dei residui totali nel campione dello studio sul metabolismo. Il "residuo marcatore" è il residuo la cui concentrazione ha un rapporto noto con i residui totali in un tessuto commestibile. Sono inoltre definiti i concetti di "colture starter per prodotti lattiero-caseari", rilevanti per la valutazione dell'impatto dei residui sulla trasformazione industriale degli alimenti.

Requisiti generali del dossier scientifico

L'allegato I impone che le prove di sicurezza e gli studi sui residui siano, di regola, conformi alla buona pratica di laboratorio ai sensi della direttiva 2004/10/CE e alla direttiva 2010/63/UE sulla protezione degli animali utilizzati a fini scientifici. La documentazione deve essere completa e verificabile: deve indicare il laboratorio, essere firmata e datata, descrivere progettazione, metodi e svolgimento degli studi e contenere i dati grezzi. Le sole sintesi di studi prive dei dati originali non sono considerate documentazione valida.

Identificazione della sostanza e qualità dei dati

La sostanza oggetto della domanda deve essere identificata e caratterizzata con precisione, così da garantire che il materiale usato negli studi corrisponda a quello destinato all'immissione sul mercato. Devono essere indicati purezza, impurezze, rapporti tra isomeri ed enantiomeri, stabilità e formulazione. Per le sostanze biologiche il regolamento distingue tra sostanze assimilabili a composti chimici, per le quali può applicarsi il regime ordinario degli LMR, e sostanze più complesse, da valutare caso per caso. Per sostanze destinate a specie minori o usi minori, alcuni requisiti informativi possono essere ridotti secondo gli orientamenti EMA MUMS/limited market.

Valutazione del rischio: studi richiesti

Il regolamento disciplina in dettaglio i dati necessari per valutare la sicurezza dei residui: tossicità acuta, tossicità a dose ripetuta, tossicità cronica, riproduzione, sviluppo, genotossicità, cancerogenicità, neurotossicità, immunotossicità, farmacodinamica e farmacocinetica. In linea generale gli studi devono essere eseguiti per via orale, perché questa è la via di esposizione del consumatore. Sono richiamati numerosi documenti VICH e OECD, che fungono da standard metodologici per la progettazione delle prove; eventuali deviazioni devono essere giustificate e il loro impatto deve essere valutato.

Valutazione di genotossicità e cancerogenicità

La disciplina è particolarmente rigorosa per le sostanze genotossiche. I risultati chiaramente positivi indicano, in linea di principio, un potenziale cancerogeno e possono escludere la fissazione di una DGA, salvo dimostrazione dell'irrilevanza per il consumatore o dell'esistenza di un meccanismo a soglia. Le sostanze che interagiscono direttamente con il DNA non sono, in linea generale, accettabili nei medicinali veterinari destinati ad animali produttori di alimenti. Per la cancerogenicità, se necessario, sono previsti studi su roditori e, se del caso, la dimostrazione di una soglia e della relativa NO(A)EL o BMDL.

DGA e fattori di incertezza

La DGA può essere tossicologica, farmacologica o microbiologica. La DGA tossicologica si ottiene dividendo la NO(A)EL o il BMDL selezionato per un fattore di incertezza, che di regola è pari a 100 ma può essere adattato in funzione delle circostanze; in casi particolari, come effetti teratogeni senza tossicità materna, può arrivare a 1 000. L'approccio basato sulla dose di riferimento è ammesso e, ove utilizzato, il BMDL deve essere il punto di partenza. La DGA farmacologica segue un'impostazione analoga, mentre per le sostanze ad attività antimicrobica è necessaria una DGA microbiologica secondo VICH GL36. Per le sostanze non soglia, come gli agenti genotossici, la DGA non può essere calcolata.

Alternative alla DGA

Il regolamento ammette soluzioni diverse dalla DGA in alcune situazioni particolari. Per elementi essenziali, minerali, vitamine e altri costituenti naturali degli alimenti, la valutazione può basarsi su livelli di assunzione raccomandati o su valori di riferimento come TDI, TWI o PTWI. Per sostanze già presenti nell'ambiente o negli alimenti, può essere sufficiente dimostrare che l'esposizione aggiuntiva derivante dall'uso veterinario è trascurabile. Per sostanze endogene, la valutazione deve considerare la quota esogena rispetto alla produzione fisiologica. Per sostanze non biodisponibili, l'analisi si concentra sull'assenza di assorbimento orale e sui possibili effetti locali gastrointestinali.

Dossier sui residui e metabolismo nella specie di destinazione

L'allegato III richiede un pacchetto completo di dati sui residui, salvo giustificazione per eventuali omissioni. Il dossier deve descrivere il metabolismo nella specie di destinazione, la deplezione dei residui totali e dei principali metaboliti, il residuo marcatore e il rapporto tra marcatore e residui totali. Gli studi devono essere condotti con il materiale rappresentativo, alla dose massima prevista e per la durata massima del trattamento, e devono servire a stabilire il momento in cui i residui scendono sotto la DGA, così da consentire il calcolo dell'LMR.

Metodo analitico, monitoraggio e interazione con la trasformazione alimentare

Il metodo analitico usato negli studi sui residui deve essere convalidato secondo VICH GL49 e deve essere idoneo al controllo ufficiale. L'Agenzia consulta il laboratorio di riferimento dell'UE sull'adeguatezza dei metodi. Inoltre, il regolamento considera gli effetti dei residui microbiologicamente attivi sulle colture starter dei prodotti lattiero-caseari, imponendo che gli LMR siano fissati in modo da non compromettere la trasformazione industriale degli alimenti. Eventuali dati di monitoraggio o esposizione già disponibili possono essere utilizzati come informazioni complementari, ma non sono normalmente richiesti.

Raccomandazioni sulla gestione del rischio e fissazione degli LMR

L'allegato II stabilisce come tradurre la valutazione del rischio in LMR numerici. Quando appropriato, gli LMR devono essere normalmente fissati per i principali tessuti commestibili e, se la sostanza è proposta per specie che producono latte, uova o miele, devono essere considerati anche questi prodotti. La sicurezza del consumatore è verificata confrontando l'esposizione totale nel paniere alimentare standard con la DGA. Se i residui si abbassano rapidamente sotto il limite di quantificazione, gli LMR possono essere fissati a due volte il LOQ per fini di sorveglianza.

Paniere alimentare standard e TMDI

Per il calcolo dell'esposizione teorica si utilizza un paniere alimentare standard con quantità fissate di muscolo, grasso, fegato, rene, latte, uova e miele. Sulla base dei livelli di residui osservati nei diversi punti temporali della curva di deplezione, si calcola il peso totale dei residui nel paniere e si individua il punto in cui esso scende sotto la DGA. Una volta determinati gli LMR, si calcola la TMDI assumendo che i residui siano presenti in tutti i prodotti al livello degli LMR proposti.

Status "LMR non richiesto" e restrizioni d'uso

Lo status "LMR non richiesto" può essere raccomandato quando la determinazione di LMR numerici non è necessaria per la tutela del consumatore e l'esposizione resta sicura. Ciò può riguardare sostanze endogene, nutrienti essenziali, sostanze a bassa tossicità o non assorbite, oppure sostanze che non lasciano residui rilevabili. In certi casi la raccomandazione può essere accompagnata da restrizioni d'uso, come il solo impiego cutaneo o il divieto di utilizzo negli animali che producono latte o uova per il consumo umano.

Fattori ulteriori: alternative terapeutiche, controlli e uso scorretto

Nel processo di gestione del rischio devono essere considerati anche fattori non strettamente tossicologici: disponibilità di medicinali alternativi, prevenzione di sofferenze inutili agli animali, sicurezza degli operatori, possibilità effettiva di eseguire i controlli, caratteristiche tecnologiche della produzione alimentare e rischio di uso scorretto o illegale della sostanza. Per le sostanze a duplice uso, in particolare quelle utilizzate anche come prodotti fitosanitari, additivi per mangimi o biocidi, il regolamento richiama criteri specifici di ripartizione dell'esposizione complessiva e di coordinamento con altri regimi di valutazione.

Residui nel sito di iniezione ed estrapolazione

Per i medicinali veterinari iniettabili, l'LMR del muscolo deve consentire il controllo dei residui anche nel muscolo non sede di iniezione. Se il tempo di deplezione nel sito di iniezione sarebbe eccessivo, l'EMA deve fissare un ISRRV, disponibile solo nella relazione pubblica europea di valutazione sugli LMR e non nel regolamento (UE) n. 37/2010. Infine, il regolamento rinvia al regolamento (UE) 2017/880 per l'estrapolazione degli LMR tra prodotti o specie diverse, richiedendo che i dati utili siano inseriti nel dossier quando disponibili.