Direttiva 2009/120

Direttiva 2009/120/CE: medicinali per terapie avanzate

La direttiva aggiorna l’allegato I della direttiva 2001/83/CE per introdurre requisiti scientifici e tecnici specifici applicabili ai medicinali per terapie avanzate. L’intervento si colloca nel quadro del regolamento (CE) n. 1394/2007 e risponde all’esigenza di adeguare la disciplina al progresso scientifico e tecnico nel settore delle terapie geniche, cellulari e dell’ingegneria tessutale.

Finalità e contesto normativo

I considerando chiariscono che i medicinali per uso umano possono essere immessi in commercio solo previa autorizzazione basata su un dossier contenente i risultati delle prove effettuate. Poiché i requisiti dell’allegato I devono essere costantemente aggiornati al progresso scientifico, la direttiva modifica in particolare la parte IV dell’allegato per riflettere le specificità dei medicinali per terapie avanzate e dei prodotti combinati.

Ambito di applicazione

La disciplina riguarda le domande di autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate di cui all’articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007. Sono coperti i medicinali di terapia genica, i medicinali di terapia cellulare somatica, i prodotti di ingegneria tessutale e i medicinali per terapie avanzate combinate, compresi quelli che integrano dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi.

Definizioni chiave

La parte IV introduce definizioni operative di medicinale di terapia genica e di medicinale di terapia cellulare somatica.

• Il medicinale di terapia genica è un medicinale biologico basato su acido nucleico ricombinante usato per regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica, quando l’effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza o al suo prodotto di espressione.
• Il medicinale di terapia cellulare somatica è un medicinale biologico costituito da cellule o tessuti sottoposti a manipolazione rilevante, oppure destinati a funzioni diverse da quelle essenziali nel donatore e nel ricevente, usato a fini terapeutici, preventivi o diagnostici mediante azione farmacologica, immunologica o metabolica.

Per la terapia cellulare somatica, il testo precisa che alcune manipolazioni elencate nel regolamento (CE) n. 1394/2007 non sono considerate manipolazioni rilevanti. Per la terapia genica sono esclusi i vaccini contro le malattie infettive.

Approccio basato sul rischio e dossier

Un profilo centrale della direttiva è l’introduzione di un approccio basato sul rischio per calibrare il volume dei dati di qualità, non clinici e clinici da includere nel dossier. La valutazione del rischio può considerare origine delle cellule, capacità proliferativa e differenziativa, immunogenicità, manipolazione cellulare, uso di vettori virali o microrganismi, integrazione nel genoma, oncogenicità e modalità di somministrazione.

Qualsiasi deroga ai requisiti tecnici dell’allegato deve essere scientificamente giustificata nel modulo 2 della domanda. In tale modulo va anche illustrata l’analisi dei rischi, la metodologia seguita, i rischi identificati e l’impatto dell’approccio risk-based sul programma di sviluppo e valutazione.

Tracciabilità

Per tutti i medicinali per terapie avanzate il dossier deve descrivere un sistema di tracciabilità idoneo a seguire il prodotto, le materie prime e i materiali sussidiari lungo tutta la catena, dall’approvvigionamento alla consegna alla struttura sanitaria in cui il prodotto viene utilizzato. Il sistema deve essere compatibile e complementare alle regole della direttiva 2004/23/CE per cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche e della direttiva 2002/98/CE per le cellule ematiche di origine umana.

Requisiti di qualità per i medicinali di terapia genica

La sezione 3.2 disciplina nel dettaglio il contenuto del prodotto finito, della sostanza attiva e delle materie prime nei diversi scenari: prodotti contenenti sequenze di acido nucleico o virus/microrganismi geneticamente modificati, prodotti contenenti cellule geneticamente modificate, vettori virali e non virali, plasmidi e corrispondenti linee cellulari di produzione.

Sono richieste informazioni su:

• materie prime impiegate nella fabbricazione della sostanza attiva;
• dati sulla modificazione genetica, analisi di sequenza, attenuazione della virulenza, tropismo, patogenicità e caratteristiche del ceppo parentale;
• impurità di processo e di prodotto, inclusi eventuali virus competenti per la replicazione;
• quantificazione delle diverse forme plasmidiche per tutta la durata di validità;
• prove sulle cellule prima e dopo la modificazione genetica, nonché prima e dopo eventuali congelamenti o conservazioni.

Per le cellule geneticamente modificate, si applicano inoltre i requisiti qualitativi previsti per la terapia cellulare somatica e l’ingegneria tessutale.

Requisiti di qualità per terapia cellulare somatica e ingegneria tessutale

La sezione 3.3 distingue il prodotto finito, la sostanza attiva, le materie prime, le sostanze supplementari e i materiali sussidiari. Le cellule e i tessuti umani impiegati come materie prime devono essere descritti con riferimento a donazione, approvvigionamento e controllo secondo la direttiva 2004/23/CE; l’uso di tessuti o cellule malati deve essere giustificato.

Sono previsti requisiti specifici per:

• popolazioni cellulari allogeniche riunite in pooling, con necessità di descrivere le strategie e la tracciabilità;
• prodotti xenogenici, per i quali vanno fornite informazioni su origine animale, condizioni di allevamento, criteri di accettabilità, prevenzione e sorveglianza delle infezioni, prove sugli agenti infettivi e adeguatezza delle strutture;
• prodotti da animali geneticamente modificati, con descrizione della modificazione e del metodo di creazione e caratterizzazione dell’animale transgenico;
• materiali supplementari e dispositivi integrati, che devono essere descritti e giustificati.

Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per garantire corrispondenza dei lotti, integrità funzionale delle cellule, corretta differenziazione e, se le cellule sono coltivate su matrici o supporti, l’idoneità dell’associazione. La caratterizzazione deve coprire identità, purezza, vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità, stabilità genetica e impurità. Deve essere inoltre documentato uno standard di riferimento per la sostanza attiva o il prodotto finito.

Dispositivi medici e medicinali per terapie avanzate combinate

Per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi, biomateriali, supporti o matrici, la direttiva richiede una descrizione delle caratteristiche fisiche, dell’azione del prodotto e dei metodi di progettazione, nonché dell’interazione e della compatibilità tra geni, cellule o tessuti e componenti strutturali.

Nei medicinali per terapie avanzate combinate, il dispositivo medico o impiantabile attivo può costituire parte integrante della sostanza attiva oppure del prodotto finito, se associato alle cellule al momento della fabbricazione, dell’applicazione o della somministrazione. Devono essere fornite informazioni pertinenti alla valutazione complessiva, incluse:

• funzione prevista e scelta del dispositivo;
• dimostrazione di compatibilità;
• prova di conformità ai requisiti essenziali della direttiva 93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE;
• eventuale conformità alle norme EST/ESB della direttiva 2003/32/CE;
• risultati di eventuali valutazioni di organismi notificati.

Requisiti non clinici generali

Per tutti i medicinali per terapie avanzate, la direttiva precisa che i requisiti tradizionali di farmacologia e tossicologia devono essere adattati alle caratteristiche strutturali e biologiche del prodotto. La scelta delle specie e dei modelli sperimentali deve essere motivata, e possono essere usati modelli immunodeficienti, knockout, umanizzati o transgenici. Deve essere dimostrata la sicurezza e la biocompatibilità di componenti strutturali e sostanze supplementari presenti nel prodotto finito.

Terapia genica: studi non clinici e clinici

Per i medicinali di terapia genica sono richiesti studi di:

• farmacologia di prova del concetto, per verificare che la sequenza di acido nucleico raggiunga il bersaglio e svolga la funzione prevista;
• biodistribuzione, persistenza, clearance e mobilizzazione, inclusa la valutazione del rischio di trasmissione germinale;
• tossicità, anche per somministrazione ripetuta quando prevista;
• genotossicità e cancerogenicità, con adattamento alla natura del prodotto;
• tossicità riproduttiva e dello sviluppo;
• integrazione nel genoma, salvo giustificazione scientifica contraria;
• immunogenicità e immunotossicità.

Nella fase clinica sono richiesti anche studi di farmacocinetica nell’uomo, farmacodinamica sull’espressione della sequenza e studi di sicurezza relativi alla comparsa di vettori competenti per la replicazione, nuovi ceppi, ricombinazione genomica e proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicità inserzionale.

Terapia cellulare somatica e ingegneria tessutale: studi non clinici e clinici

Per la terapia cellulare somatica e l’ingegneria tessutale la direttiva richiede studi farmacologici primari e secondari, valutazione della dose efficace, analisi dell’interazione con il tessuto circostante e degli effetti fisiologici non intenzionali. Gli studi farmacocinetici convenzionali non sono di regola richiesti, ma vanno valutati vitalità, sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e migrazione; per prodotti che producono biomolecole attive a livello sistemico, vanno studiati distribuzione, durata e livello di espressione.

Sul piano della sicurezza, devono essere valutati:

• distribuzione e attecchimento post-somministrazione;
• attecchimento ectopico;
• trasformazione oncogenica e fedeltà delle linee cellulari o tessutali;
• immunogenicità e immunotossicità;
• per i prodotti con cellule animali, il rischio di trasmissione di patogeni xenogenici all’uomo.

Per i prodotti di ingegneria tessutale, gli studi farmacodinamici devono dimostrare la proof of concept e la cinetica del prodotto rispetto alla rigenerazione, riparazione o sostituzione prevista.

Sviluppo clinico, efficacia e follow-up

Il testo attribuisce rilievo alla complessità dell’impiego clinico: quando sono necessarie terapie concomitanti specifiche o procedure chirurgiche, l’intero percorso terapeutico deve essere studiato e descritto, con standardizzazione delle procedure e formazione degli operatori sanitari se necessaria. Se il processo di fabbricazione cambia durante lo sviluppo clinico, possono rendersi necessari studi di comparabilità.

L’efficacia delle indicazioni deve poggiare su studi clinici con endpoint clinicamente significativi; in alcune condizioni può essere richiesta la dimostrazione dell’efficacia a lungo termine. Il piano di gestione del rischio deve includere una strategia di follow-up a lungo termine della sicurezza e dell’efficacia.

Termini di recepimento e obblighi degli Stati membri

Gli Stati membri devono recepire la direttiva entro il 5 aprile 2010 e comunicare alla Commissione il testo delle misure adottate, corredato da una tavola di concordanza. Le misure nazionali devono contenere un riferimento alla direttiva o esserne accompagnate al momento della pubblicazione ufficiale. La direttiva è entrata in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea ed è destinata agli Stati membri.