Direttiva 2003/94

Principi e linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione per medicinali per uso umano e medicinali in fase di sperimentazione

La direttiva stabilisce un quadro armonizzato di buone prassi di fabbricazione (GMP) per i medicinali per uso umano e per i medicinali in fase di sperimentazione, aggiornando e sostituendo la disciplina della direttiva 91/356/CEE. L'obiettivo è garantire che i medicinali fabbricati o importati nella Comunità, inclusi quelli destinati all'esportazione, siano prodotti e controllati secondo standard di qualità adeguati, con regole specifiche anche per la sperimentazione clinica.

Finalità e contesto normativo

Il provvedimento si inserisce nel quadro della direttiva 2001/83/CE sul codice comunitario dei medicinali per uso umano e della direttiva 2001/20/CE sulla sperimentazione clinica. I considerando evidenziano la necessità di estendere alle fasi di sperimentazione le GMP, di disciplinare le ispezioni delle autorità competenti, di rafforzare gli obblighi del fabbricante e di prevedere regole specifiche per l'etichettatura dei medicinali in sperimentazione, anche per tutelare i soggetti coinvolti e assicurare la tracciabilità.

Ambito di applicazione

L'articolo 1 limita l'applicazione alle attività di fabbricazione soggette ad autorizzazione ai sensi dell'articolo 40 della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 13 della direttiva 2001/20/CE. La disciplina riguarda sia i medicinali per uso umano sia i medicinali in fase di sperimentazione, e si estende alle operazioni di importazione da paesi terzi, ai controlli di qualità, al subappalto, ai reclami, ai richiami, all'autoispezione e all'etichettatura. La direttiva afferma inoltre che le sue disposizioni si applicano anche ai medicinali destinati esclusivamente all'esportazione.

Definizioni rilevanti

L'articolo 2 chiarisce i concetti operativi essenziali. Sono definiti, in particolare, il "medicinale", il "medicinale in fase di sperimentazione", il "fabbricante" e la "persona qualificata", rinviando alle definizioni delle direttive 2001/83/CE e 2001/20/CE. Vengono inoltre precisati il contenuto della "garanzia della qualità farmaceutica" e delle "buone prassi di fabbricazione", nonché i concetti di "mascheramento" e "smascheramento", rilevanti per la gestione dei medicinali in sperimentazione.

Ispezioni e ruolo delle autorità competenti

L'articolo 3 impone agli Stati membri di assicurare, mediante ispezioni reiterate ai sensi delle direttive 2001/83/CE e 2001/20/CE, il rispetto dei principi e delle linee direttrici GMP da parte dei fabbricanti. Le autorità nazionali devono tener conto delle procedure comunitarie sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni pubblicate dalla Commissione. Fabbricanti e autorità competenti devono inoltre considerare le linee direttrici dettagliate contenute nella guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e dei medicinali in fase di sperimentazione.

Obblighi generali di fabbricazione e importazione

L'articolo 4 impone al fabbricante di assicurare la conformità di tutte le operazioni di fabbricazione alle GMP e all'autorizzazione di fabbricazione. L'obbligo vale anche per i medicinali destinati esclusivamente all'esportazione. Per i prodotti importati da paesi terzi, l'importatore deve garantire che la fabbricazione avvenga secondo standard almeno equivalenti a quelli comunitari; nel caso dei medicinali per uso umano, deve anche verificare che il fabbricante sia debitamente autorizzato, mentre per i medicinali in fase di sperimentazione è richiesto che il fabbricante sia notificato alle autorità competenti e da queste abilitato.

Conformità al dossier autorizzativo e aggiornamento dei processi

L'articolo 5 collega la produzione al contenuto dell'autorizzazione all'immissione in commercio o, per i medicinali in sperimentazione, alle informazioni fornite dal garante e accettate dalle autorità competenti ai sensi dell'articolo 9, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE. Il fabbricante deve riesaminare regolarmente i metodi di fabbricazione alla luce del progresso tecnico e scientifico e dello sviluppo del prodotto. Quando sia necessaria una modifica del fascicolo di autorizzazione o della domanda relativa alla sperimentazione, la richiesta deve essere presentata alle autorità competenti.

Sistema di garanzia della qualità, personale e strutture

Gli articoli 6, 7 e 8 disegnano il nucleo organizzativo della disciplina. Il fabbricante deve istituire un efficace sistema di garanzia della qualità farmaceutica con partecipazione attiva della direzione e del personale. Ogni sito produttivo deve disporre di personale sufficiente, competente e qualificato; le funzioni del management, del controllo qualità e della persona qualificata devono essere formalizzate in mansionari e organigrammi approvati secondo procedure interne. È richiesta formazione iniziale e continua, con verifica dell'efficacia, nonché corsi di igiene adeguati. Quanto agli stabilimenti e agli impianti, essi devono essere adeguati alle attività svolte, progettati e mantenuti per ridurre errori, contaminazioni e contaminazioni incrociate, e sottoposti a prescrizioni e omologazione per le fasi produttive decisive per la qualità.

Documentazione e conservazione

L'articolo 9 richiede un sistema documentale completo basato su specifiche, formule, istruzioni, procedure e registrazioni, con documentazione chiara, veritiera e aggiornata. La documentazione deve consentire la ricostruzione dell'intero iter di fabbricazione di ciascun lotto e delle modifiche introdotte durante lo sviluppo di un medicinale in fase di sperimentazione. I termini minimi di conservazione sono i seguenti:

• per i medicinali: almeno un anno dalla data di scadenza del lotto, oppure almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di cui all'articolo 51, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE, se più lungo;
• per i medicinali in fase di sperimentazione: almeno cinque anni dal completamento o dalla sospensione formale dell'ultimo esperimento clinico in cui il lotto è stato usato.

La direttiva ammette l'uso di sistemi elettronici, fotografici o equivalenti, purché convalidati preventivamente e idonei a garantire la conservazione dei dati nel tempo, la loro leggibilità, l'accessibilità alle autorità e la protezione contro perdite o danneggiamenti, anche mediante copie di sicurezza e piste di controllo.

Produzione, convalida e prevenzione dei rischi

L'articolo 10 impone che le operazioni di produzione avvengano secondo istruzioni e procedure prestabilite e in conformità alle GMP. Devono essere previste risorse adeguate per i controlli in corso di lavorazione, mentre deviazioni e difetti devono essere documentati e investigati. Il fabbricante deve adottare misure tecnico-organizzative per evitare contaminazioni incrociate e miscele; per i medicinali in fase di sperimentazione occorre prestare particolare attenzione ai prodotti manipolati durante e dopo il mascheramento. Le nuove fabbricazioni e le modifiche importanti devono essere convalidate; per i medicinali in sperimentazione la convalida dell'intero processo è eventuale e deve tener conto del livello di sviluppo del prodotto, ma almeno le fasi critiche, come la sterilizzazione, devono essere convalidate.

Controllo di qualità e conservazione dei campioni

L'articolo 11 prevede un sistema di controllo qualità sotto la responsabilità di una persona qualificata e indipendente dalla produzione, con laboratori adeguati interni o esterni. Il controllo finale del prodotto finito, prima della distribuzione, dell'immissione in commercio o dell'uso nella sperimentazione clinica, deve considerare anche elementi diversi dai soli risultati analitici: condizioni di produzione, controlli di processo, esame dei documenti di fabbricazione, conformità alle specifiche e confezionamento finale.

Per la conservazione dei campioni, la direttiva stabilisce che:

• per ogni lotto di medicinale finito, i campioni siano conservati per almeno un anno dalla data di scadenza;
• per i medicinali in fase di sperimentazione, siano conservati per almeno due anni dal completamento o dalla sospensione formale dell'ultimo esperimento clinico i campioni sufficienti di ogni lotto di prodotto sfuso e delle principali componenti di imballaggio;
• per le materie prime usate nel processo, salvo obblighi nazionali più lunghi, i campioni siano conservati per almeno due anni dall'autorizzazione del medicinale, salvo abbreviazione per minore stabilità della materia prima.

In casi particolari, d'intesa con l'autorità competente, possono essere previste condizioni diverse di campionamento e conservazione, ad esempio per prodotti fabbricati singolarmente, in piccola quantità o con problemi specifici di stoccaggio.

Appalto di operazioni a terzi

L'articolo 12 disciplina l'affidamento a terzi di operazioni di fabbricazione o di attività connesse. Ogni rapporto deve essere regolato da un contratto scritto che definisca chiaramente le responsabilità delle parti, l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le GMP e le modalità con cui la persona qualificata esercita la certificazione dei lotti. Il subappalto è possibile solo con autorizzazione scritta del committente. L'appaltatore resta comunque soggetto alle GMP e alle ispezioni delle autorità competenti.

Reclami, richiami e smascheramento urgente

L'articolo 13 impone sistemi efficaci per la registrazione e l'esame dei reclami e per il richiamo rapido dei medicinali dalla rete di distribuzione. Per i medicinali per uso umano, i richiami devono seguire l'articolo 123 della direttiva 2001/83/CE; il fabbricante deve informare l'autorità competente dei difetti che possano causare richiami o limitazioni anormali delle forniture, indicando per quanto possibile i paesi di destinazione. Per i medicinali in fase di sperimentazione, il sistema è condiviso con il garante e deve indicare tutti i siti di prova e, se possibile, i paesi di destinazione. Se il medicinale in sperimentazione è già autorizzato all'immissione in commercio, il fabbricante e il garante informano il titolare dell'autorizzazione di ogni possibile difetto del medicinale autorizzato. In caso di necessità, il garante deve predisporre una procedura per lo smascheramento urgente dei prodotti mascherati, limitando la rivelazione dell'identità al minimo necessario.

Autoispezione ed etichettatura

L'articolo 14 richiede autoispezioni ripetute nell'ambito del sistema di qualità, finalizzate a verificare l'applicazione e il rispetto delle GMP e a proporre i correttivi necessari; le autoispezioni e i rimedi adottati devono essere registrati. L'articolo 15 dispone che l'etichettatura dei medicinali in fase di sperimentazione sia idonea a proteggerne il soggetto, a garantirne la rintracciabilità, a consentire l'identificazione dei prodotti e degli esami e a permetterne l'uso appropriato.

Abrogazione, recepimento ed entrata in vigore

L'articolo 16 abroga la direttiva 91/356/CEE e stabilisce che i riferimenti alla direttiva abrogata debbano intendersi fatti alla presente direttiva. L'articolo 17 impone agli Stati membri di adottare le misure legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi entro e non oltre il 30 aprile 2004, trasmettendo immediatamente alla Commissione il testo delle disposizioni nazionali e una tavola di concordanza. Le misure nazionali devono contenere un riferimento alla direttiva o essere corredate di un tale riferimento al momento della pubblicazione ufficiale, secondo modalità scelte dagli Stati membri. L'articolo 18 stabilisce che la direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea; l'articolo 19 indica gli Stati membri come destinatari.