Tribunale, Sentenza T-783/17

Sospensione dell’AIC di Omniscan e mezzi di contrasto lineari a base di gadolinio

La pronuncia riguarda un ricorso ex articolo 263 TFUE proposto da GE Healthcare A/S contro la decisione di esecuzione C(2017) 7941 final della Commissione, adottata nell’ambito della procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE. La decisione impugnata sospendeva le autorizzazioni all’immissione in commercio dei mezzi di contrasto per uso umano a base di gadolinio lineare, tra cui Omniscan, sulla base di una valutazione scientifica del CHMP e del PRAC.

Fatti e procedimento amministrativo

La ricorrente è il fabbricante di Omniscan (gadodiamide), prodotto di contrasto lineare a base di gadolinio usato in risonanza magnetica e angiografia RM. Dopo una prima fase di farmacovigilanza, nel 2010 era già emerso un nesso tra mezzi di contrasto a base di gadolinio e fibrosi sistemica nefrogenica nei pazienti con grave insufficienza renale, con conseguenti misure di gestione del rischio.

Nel 2016, nella valutazione congiunta dei PSUR, il PRAC aveva osservato pubblicazioni che menzionavano una ritenzione di gadolinio nel cervello, senza però identificare allora conseguenze cliniche certe; in quella fase il rapporto rischi/benefici di Omniscan era stato ritenuto ancora positivo. Successivamente, la Commissione ha attivato la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83 per un riesame approfondito dei mezzi di contrasto a base di gadolinio.

A seguito della prima e poi della seconda raccomandazione del PRAC, e del parere del CHMP del 20 luglio 2017, la Commissione ha adottato la decisione impugnata, disponendo la sospensione delle AIC dei mezzi lineari, con possibilità di revoca solo al ricorrere di specifiche condizioni scientifiche. La ricorrente ha chiesto l’annullamento limitatamente a Omniscan.

Ricevibilità e legittimazione processuale

In via preliminare, il Tribunale ha escluso che il ricorso fosse stato proposto anche per conto di altre società titolari di AIC del gruppo GE Healthcare. Ha rilevato che l’atto introduttivo era stato presentato solo a nome della ricorrente e che la documentazione successivamente prodotta in replica non poteva estendere la portata soggettiva del ricorso, anche per il rispetto delle regole sul contenuto del ricorso e sull’intervento di terzi.

Normativa rilevante e criteri di controllo

Il Tribunale ha ricordato che l’articolo 116 della direttiva 2001/83 consente la sospensione, revoca o modifica di un’AIC quando il medicinale sia nocivo, privo di efficacia terapeutica, abbia un rapporto rischi/benefici sfavorevole o una composizione non conforme. Tali condizioni sono alternative e devono essere interpretate in modo coerente con la preminenza della tutela della salute.

Richiamando la propria e la giurisprudenza della Corte, il Tribunale ha ribadito che il principio di precauzione consente di adottare misure protettive anche in presenza di incertezze scientifiche, purché esistano indizi seri e concordanti fondati su dati oggettivi e nuovi. Ha inoltre precisato che il controllo giurisdizionale non può sostituire la valutazione scientifica del PRAC e del CHMP, limitandosi alla regolarità della procedura, alla coerenza interna e alla motivazione degli atti.

Valutazione dei rischi: dati nuovi, accumulo nel cervello e onere della prova

Sul primo e sul secondo motivo, il Tribunale ha respinto la tesi secondo cui mancassero dati nuovi idonei a giustificare la sospensione. Ha osservato che la procedura PSUR aveva già evidenziato la necessità di un esame più approfondito della ritenzione di gadolinio nel cervello; inoltre, la seconda raccomandazione del PRAC si fondava su una cinquantina di studi pubblicati nel 2016 e nel 2017, quindi successivamente alla valutazione PSUR.

Il Tribunale ha ritenuto legittimo che il PRAC non considerasse la mera assenza di prove di danno come prova dell’assenza di rischio. Il PRAC aveva infatti individuato elementi seri e concordanti: capacità del gadolinio di raggiungere il cervello, maggiore dechelazione e maggiore persistenza dei mezzi lineari rispetto ai macrociclici, limiti degli studi disponibili, possibili effetti ritardati o lievi e dati sperimentali e osservazionali che suggerivano potenziali effetti tossici. In tale contesto, non vi è stata inversione illegittima dell’onere della prova.

Ruolo del CHMP e motivazione scientifica della decisione

Il Tribunale ha respinto anche la censura secondo cui il CHMP non avrebbe svolto una propria valutazione. Ha rilevato che il parere del CHMP non si era limitato ad aderire passivamente al PRAC, ma aveva attenuato alcune formulazioni, riconoscendo ad esempio che i possibili effetti negativi erano "possibili" anziché "plausibili" e che alcuni rilievi del PRAC dovevano essere espressi in modo meno assertivo. Tali modifiche non hanno però alterato il nucleo della conclusione scientifica: il rapporto rischi/benefici dei mezzi lineari, e di Omniscan in particolare, non era più favorevole.

Il Tribunale ha quindi ritenuto che la decisione fosse sufficientemente motivata e sorretta da una valutazione scientifica non manifestamente illogica, incentrata sul rischio potenziale di neurotossicità connesso all’accumulo di gadolinio lineare nel cervello.

Benefici clinici invocati da GE Healthcare

La ricorrente sosteneva che Omniscan presentasse un vantaggio particolare per l’imaging di perfusione del miocardio e una migliore tollerabilità sotto il profilo delle reazioni di ipersensibilità. Il Tribunale ha però osservato che tali argomenti richiedevano una valutazione tecnico-scientifica che esso non poteva sostituire a quella delle autorità europee competenti.

Quanto all’imaging di perfusione del miocardio, il Tribunale ha rilevato che PRAC e CHMP avevano effettivamente considerato l’argomento, ma avevano ritenuto che l’indicazione per "tutto il corpo" comprendesse anche tale esame, e che non fosse dimostrata una superiorità clinica specifica di Omniscan rispetto ad altri mezzi di contrasto. Quanto all’ipersensibilità, il PRAC aveva valutato gli studi richiamati dalla ricorrente, ma li aveva giudicati limitati per metodologia e affidabilità, soprattutto perché basati su segnalazioni retrospettive e potenzialmente sottostimate.

Parità di trattamento e non discriminazione

Il Tribunale ha respinto i quattro profili di discriminazione dedotti dalla ricorrente. Ha ritenuto che la differenza di trattamento tra mezzi lineari e macrociclici fosse giustificata dalle diverse proprietà di ritenzione e persistenza nel cervello. Ha inoltre considerato legittima la distinzione tra Omniscan e Magnevist, poiché quest’ultimo era impiegato a dosaggi molto inferiori e in contesti diversi, nonché tra Omniscan e altri prodotti lineari con vantaggi specifici in indicazioni epatiche diverse.

In particolare, il Tribunale ha sottolineato che i prodotti Multihance e Primovist presentavano un beneficio clinico particolare per l’imaging tardivo di lesioni epatiche altamente vascolarizzate, assente per Omniscan. Anche la diversa valutazione dei rischi di ipersensibilità non è stata ritenuta sufficiente a dimostrare una disparità di trattamento illegittima.

Proporzionalità della sospensione

Quanto al principio di proporzionalità, il Tribunale ha osservato che la Commissione e il PRAC avevano esaminato misure meno restrittive, come l’aggiornamento delle informazioni sul prodotto, restrizioni d’uso o ulteriori avvertenze, ma le avevano considerate insufficienti o impraticabili. Il Tribunale ha condiviso tale valutazione, rilevando che non era possibile identificare con certezza gruppi di pazienti a minor rischio di accumulo cerebrale né fissare soglie sicure di esposizione o di ritenzione.

Ha altresì escluso che la sospensione equivalga a una revoca mascherata: pur riconoscendo che le condizioni di revoca previste dalla decisione fossero rigorose, il Tribunale ha ritenuto che ciò non bastasse a trasformare la misura in una violazione del principio di proporzionalità.

Buona amministrazione e imparzialità

La ricorrente contestava anche l’imparzialità del procedimento, per la partecipazione del professor T. a un gruppo di esperti consultato dal PRAC, essendo egli stato coinvolto in una precedente azione collettiva contro la ricorrente e in un contenzioso per diffamazione collegato a Omniscan. Il Tribunale ha ammesso che tale circostanza poteva ingenerare un dubbio legittimo, ma ha escluso che avesse avuto un impatto decisivo sul procedimento, poiché il professor T. non faceva parte del PRAC o del CHMP, il gruppo di esperti operava collegialmente e il PRAC aveva consultato anche un secondo panel di esperti non coinvolto nella vicenda.

Quanto alla pretesa mancata considerazione delle osservazioni della ricorrente, il Tribunale ha dichiarato irricevibili varie censure perché formulate in modo generico e rinvianti agli allegati. In ogni caso, ha constatato che le osservazioni della ricorrente erano state esaminate nei rapporti dei relatori, nelle riunioni del gruppo di esperti e nel parere del CHMP.

Dispositivo

Il Tribunale ha respinto integralmente il ricorso e ha condannato GE Healthcare A/S alle spese, incluse quelle relative al procedimento per provvedimenti provvisori.