Direttiva 2010/84

Direttiva 2010/84/UE sulla farmacovigilanza dei medicinali per uso umano

La direttiva 2010/84/UE interviene sulla direttiva 2001/83/CE per rafforzare in modo sistemico la farmacovigilanza nell’Unione, con l’obiettivo di migliorare la sicurezza dei medicinali immessi sul mercato senza ostacolarne la libera circolazione. Il legislatore europeo evidenzia che il profilo di sicurezza completo di un medicinale si conosce spesso solo dopo l’autorizzazione e che occorre quindi un sistema più coordinato, trasparente e scientificamente robusto.

Finalità e impostazione generale

La riforma mira a prevenire, rilevare, valutare e gestire gli effetti collaterali negativi, ampliando il perimetro della farmacovigilanza anche a errori terapeutici, usi non conformi alle indicazioni, uso improprio, abuso e esposizioni professionali. Il nuovo assetto valorizza il ruolo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, delle autorità nazionali competenti, dell’EMA e del comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza.

Definizioni e strumenti di base

L’articolo 1 modifica le definizioni rilevanti della direttiva 2001/83/CE. In particolare:

• l’"effetto collaterale negativo" è definito come reazione nociva e non voluta a un medicinale;
• lo "studio sulla sicurezza dopo l’autorizzazione" è lo studio finalizzato a individuare, caratterizzare o quantificare un rischio per la sicurezza, confermare il profilo di sicurezza o misurare l’efficacia delle misure di gestione del rischio;
• il "sistema di gestione del rischio" comprende attività di farmacovigilanza e interventi per identificare, caratterizzare, prevenire o minimizzare i rischi;
• il "piano di gestione del rischio" è la descrizione dettagliata di tale sistema;
• il "sistema di farmacovigilanza" è il sistema di controllo e segnalazione usato da titolare e Stati membri per monitorare la sicurezza e il rapporto rischio/beneficio;
• il "documento di riferimento del sistema di farmacovigilanza" descrive in dettaglio il sistema usato dal titolare per uno o più medicinali.

Obblighi nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio

L’articolo 8 rafforza i contenuti minimi della domanda di autorizzazione. Il richiedente deve depositare una sintesi del proprio sistema di farmacovigilanza, con attestazione della presenza di una persona qualificata, indicazione dei Paesi in cui essa opera, recapiti, dichiarazione sulle risorse disponibili e riferimento al sito di conservazione del documento di riferimento del sistema di farmacovigilanza. Deve inoltre allegare il piano di gestione del rischio per il medicinale interessato. Il sistema di gestione del rischio deve essere proporzionato ai rischi individuati, ai rischi potenziali e alla necessità di dati di sicurezza post-autorizzazione.

Monitoraggio addizionale e informazione al pubblico

Per i medicinali inclusi nell’elenco di cui all’articolo 23 del regolamento (CE) n. 726/2004, il riassunto delle caratteristiche del prodotto deve riportare la dicitura che il medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale, preceduta dal simbolo nero e accompagnata da una nota esplicativa standard. La stessa informazione viene riportata nel foglietto illustrativo, insieme a un invito espresso a segnalare i sospetti effetti collaterali negativi. La Commissione è inoltre chiamata a valutare la leggibilità e l’utilità di RCP e foglietti illustrativi, con eventuali proposte di miglioramento.

Condizioni dell’autorizzazione e studi post-autorizzazione

Gli articoli 21 bis, 22, 22 bis, 22 ter e 22 quater costituiscono il nuovo nucleo della disciplina. L’autorizzazione all’immissione in commercio può essere subordinata a condizioni relative a:

• misure per l’uso sicuro del medicinale;
• studi sulla sicurezza dopo l’autorizzazione;
• obblighi più rigorosi di registrazione o segnalazione;
• ulteriori restrizioni o condizioni d’uso;
• adeguato sistema di farmacovigilanza;
• studi sull’efficacia dopo l’autorizzazione, quando emergano questioni di efficacia risolvibili solo dopo la commercializzazione.

Le autorità competenti possono imporre tali obblighi anche dopo il rilascio dell’autorizzazione, con atto motivato e notificato per iscritto, indicando obiettivi e scadenze. Il titolare può presentare osservazioni entro 30 giorni dalla notifica. Se l’obbligo è confermato, esso diventa condizione dell’autorizzazione e il sistema di gestione del rischio va aggiornato. La Commissione può adottare atti delegati per definire in quali situazioni siano necessari studi sull’efficacia post-autorizzazione.

Responsabilità del titolare e aggiornamento continuo del dossier

L’articolo 23 rafforza il dovere del titolare di tenere conto dei progressi scientifici e tecnici nei metodi di fabbricazione e controllo, introdurre le modifiche necessarie e comunicare immediatamente tutte le nuove informazioni che possano comportare modifiche della documentazione regolatoria. Devono essere comunicati anche eventuali divieti o restrizioni imposti da altri Paesi, nonché risultati positivi e negativi di studi clinici e di altri studi, anche su indicazioni o popolazioni non incluse nell’autorizzazione. L’autorità può chiedere in qualsiasi momento prova documentale del permanere di un rapporto rischio/beneficio favorevole e copia del documento di riferimento del sistema di farmacovigilanza, da trasmettere entro sette giorni.

Rinnovo dell’autorizzazione

Ai fini del rinnovo, il titolare deve presentare almeno nove mesi prima della scadenza una versione consolidata del dossier qualità-sicurezza-efficacia, comprensiva della valutazione dei sospetti effetti collaterali negativi e dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza. Dopo il rinnovo, l’autorizzazione ha in linea di principio validità illimitata, salvo che per motivi giustificati di farmacovigilanza l’autorità decida un ulteriore rinnovo quinquennale.

Architettura istituzionale: gruppo di coordinamento, Commissione ed EMA

L’articolo 27 amplia il gruppo di coordinamento, che ora esamina anche questioni di farmacovigilanza relative a medicinali autorizzati dagli Stati membri e variazioni delle autorizzazioni. Il gruppo è composto da un rappresentante per Stato membro, con eventuali supplenti ed esperti, e si avvale del supporto dell’EMA. Nelle funzioni di farmacovigilanza si basa sulla valutazione scientifica e sulle raccomandazioni del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza. Sono disciplinati consenso, maggioranza, indipendenza e segreto professionale.

Segnalazione, banca dati Eudravigilance e tempi di trasmissione

Il nuovo titolo IX distingue i flussi informativi dei titolari e degli Stati membri. I titolari devono registrare tutti i sospetti effetti collaterali negativi ricevuti nell’Unione o in Paesi terzi e trasmettere elettronicamente a Eudravigilance:

• gli eventi gravi entro 15 giorni dalla conoscenza;
• gli eventi non gravi entro 90 giorni.

Gli Stati membri devono gestire un sistema di farmacovigilanza, registrare i casi notificati nel proprio territorio, incoraggiare le segnalazioni da parte di pazienti e operatori sanitari, garantire il follow-up e trasmettere a Eudravigilance i casi gravi entro 15 giorni e i non gravi entro 90 giorni. È prevista una particolare attenzione agli errori terapeutici e ai medicinali biologici, anche mediante identificazione del lotto di fabbricazione. In via generale, gli Stati membri non possono imporre ai titolari obblighi di segnalazione ulteriori, salvo motivi giustificabili connessi alla farmacovigilanza.

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza

Gli articoli 107 ter e seguenti ridefiniscono i PSUR come strumenti di analisi del rapporto rischio/beneficio, non più come meri elenchi di casi individuali. I PSUR devono contenere:

• sintesi dei dati pertinenti su benefici e rischi;
• valutazione scientifica del rapporto rischio/beneficio;
• dati su vendite, prescrizioni e popolazione esposta.

La frequenza di trasmissione è stabilita nell’autorizzazione; per le autorizzazioni preesistenti del 21 luglio 2012 si applicano regole transitorie di default, con presentazioni semestrali iniziali e successivi intervalli annuali o triennali, salvo diversa previsione. Per medicinali con la stessa sostanza attiva o associazione di sostanze attive è possibile una frequenza armonizzata e una data di riferimento unica per l’Unione, determinata dal comitato o dal gruppo di coordinamento, previa consultazione del comitato per la valutazione dei rischi.

Valutazione unica e conseguenze regolatorie dei PSUR

Per i medicinali autorizzati in più Stati membri, e in taluni casi per tutti i medicinali con la stessa sostanza attiva, è prevista una valutazione unica dei PSUR. La relazione di valutazione è redatta da uno Stato membro o da un relatore del comitato, trasmessa all’agenzia e agli Stati interessati, e può essere seguita da osservazioni del titolare. Il comitato per la valutazione dei rischi adotta la raccomandazione finale, che può portare al mantenimento, alla variazione, alla sospensione o alla revoca dell’autorizzazione da parte delle autorità nazionali o della Commissione, secondo che il medicinale sia autorizzato a livello nazionale o centralizzato.

Rilevamento dei segnali e procedura d’urgenza dell’Unione

La direttiva istituisce una procedura specifica per il rilevamento dei segnali di sicurezza e una procedura d’urgenza a livello UE. In caso di rischio urgente, uno Stato membro o la Commissione può avviare la procedura se intende sospendere, revocare o vietare la fornitura, rifiutare il rinnovo o introdurre nuove controindicazioni, riduzioni di dose o restrizioni. L’EMA verifica se il problema riguarda altri medicinali o classi terapeutiche, pubblica l’avvio della procedura e coordina la partecipazione di titolari, professionisti e pubblico. Il comitato di valutazione dei rischi formula una raccomandazione entro 60 giorni, riducibile in urgenza, e può proporre ulteriori valutazioni, misure di minimizzazione del rischio, sospensione, revoca, non rinnovo o variazione dell’autorizzazione.

Studi di sicurezza non interventistici post-autorizzazione

Per gli studi post-autorizzazione non interventistici avviati, gestiti o finanziati dal titolare, la direttiva stabilisce che non possano essere svolti se promuovono l’uso del medicinale e che i pagamenti ai professionisti sanitari siano limitati al tempo impiegato e al rimborso spese. Il protocollo va presentato preventivamente al comitato di valutazione dei rischi o all’autorità nazionale competente, che entro 60 giorni approva, obietta o qualifica lo studio come trial clinico ai sensi della direttiva 2001/20/CE. Le modifiche sostanziali richiedono nuova valutazione; la relazione finale va trasmessa entro 12 mesi dalla fine della raccolta dati, salvo deroga scritta, e può dar luogo a raccomandazioni sulla variazione dell’autorizzazione.

Trasparenza, portali e comunicazioni pubbliche

Ogni Stato membro deve istituire un portale web nazionale dei medicinali collegato al portale europeo, pubblicando relazioni di valutazione, sintesi, RCP, foglietti illustrativi, piani di gestione del rischio e l’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale. Se il titolare intende diffondere informazioni di farmacovigilanza su un medicinale, deve informare preventivamente o simultaneamente autorità nazionali, EMA e Commissione; in assenza di urgenza, il preavviso deve essere dato almeno 24 ore prima. Le informazioni pubbliche devono essere obiettive e non fuorvianti, con eliminazione dei dati personali e commercialmente riservati salvo necessità di salute pubblica.

Ispezioni, controllo e sanzioni

Le ispezioni nazionali, svolte in cooperazione con l’EMA, includono anche il controllo del documento di riferimento del sistema di farmacovigilanza e del rispetto del titolo IX. Se emergono inosservanze, l’autorità deve consentire osservazioni al titolare, informare gli altri Stati membri, l’EMA e la Commissione e adottare, se necessario, sanzioni effettive, proporzionate e dissuasive. Le stesse logiche di enforcement si riflettono anche nei poteri di sospensione, revoca o variazione dell’autorizzazione quando il medicinale sia nocivo, inefficace, il rapporto rischio/beneficio non sia favorevole, oppure non siano rispettate le condizioni imposte.

Disposizioni transitorie, recepimento ed entrata in vigore

Gli Stati membri dovevano recepire la direttiva entro il 21 luglio 2012 e applicare le misure nazionali dalla stessa data. La direttiva è entrata in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale. L’articolo 2 prevede un’entrata progressiva di alcuni obblighi, legata alla messa a disposizione delle funzionalità della banca dati Eudravigilance e, per il documento di riferimento del sistema di farmacovigilanza, alla data di rinnovo dell’autorizzazione o al decorso di tre anni dal 21 luglio 2011, a seconda di quale evento si verifichi per primo.