Regolamento (UE) 2004/726

Procedure centralizzate per i medicinali e istituzione dell’Agenzia europea per i medicinali

Il regolamento (CE) n. 726/2004 istituisce un sistema unitario dell’Unione per l’autorizzazione, la sorveglianza e la farmacovigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario. Esso sostituisce il regolamento (CEE) n. 2309/93 e mira a garantire una valutazione scientifica unica, elevata e armonizzata, soprattutto per i medicinali ad alta tecnologia, biotecnologici, orfani e contenenti nuove sostanze attive. La gestione scientifica è affidata all’Agenzia europea per i medicinali, mentre la decisione formale di autorizzazione è adottata dalla Commissione.

Ambito di applicazione e accesso alla procedura centralizzata

Il regolamento si applica ai medicinali umani e veterinari soggetti alla procedura centralizzata. L’autorizzazione comunitaria è obbligatoria per i medicinali elencati nell’allegato:

• medicinali derivati da tecnologie di DNA ricombinante, espressione controllata di geni e metodi basati su ibridomi e anticorpi monoclonali;
• medicinali veterinari destinati principalmente a stimolare la crescita o la produttività degli animali;
• medicinali umani contenenti nuove sostanze attive destinati al trattamento di AIDS, cancro, disordini neurodegenerativi e diabete;
• dal 20 maggio 2008, medicinali umani contenenti nuove sostanze attive destinati al trattamento di malattie autoimmuni, altre disfunzioni immunitarie e malattie virali;
• medicinali designati come orfani ai sensi del regolamento (CE) n. 141/2000.

Per i medicinali non inclusi nell’allegato, la procedura può essere utilizzata quando il medicinale contiene una nuova sostanza attiva, costituisce un’innovazione significativa sotto il profilo terapeutico, scientifico o tecnico oppure presenta un interesse per i pazienti o per la sanità animale a livello comunitario. La procedura è inoltre disponibile per determinati medicinali immunologici veterinari relativi a malattie soggette a misure comunitarie di profilassi.

L’autorizzazione centralizzata non incide sulle competenze degli Stati membri in materia di prezzi dei medicinali o di loro inclusione nei sistemi nazionali di assicurazione contro le malattie e di sicurezza sociale. Il titolare dell’autorizzazione deve essere stabilito nella Comunità ed è responsabile dell’immissione in commercio, anche quando questa sia effettuata da soggetti designati.

Medicinali generici e unicità dell’autorizzazione

Un medicinale generico di un medicinale di riferimento autorizzato dalla Comunità può essere autorizzato dalle autorità nazionali ai sensi delle direttive 2001/83/CE e 2001/82/CE, purché:

• la domanda sia presentata secondo l’articolo 10 della direttiva 2001/83/CE o l’articolo 13 della direttiva 2001/82/CE;
• il riassunto delle caratteristiche del prodotto sia coerente con quello del medicinale di riferimento, salvo le indicazioni o forme di dosaggio ancora protette da brevetto;
• il medicinale sia autorizzato con la stessa denominazione in tutti gli Stati membri interessati, considerando equivalenti le diverse versioni linguistiche della denominazione comune internazionale.

Per lo stesso titolare, un medicinale specifico è normalmente oggetto di una sola autorizzazione. La Commissione può tuttavia autorizzare più domande per ragioni oggettive e verificabili legate alla salute pubblica, alla disponibilità presso operatori sanitari e pazienti o alla commercializzazione congiunta. È possibile utilizzare più modelli commerciali per lo stesso medicinale coperto da un’unica autorizzazione.

Domanda e valutazione dei medicinali per uso umano

La domanda è presentata all’Agenzia e deve contenere le informazioni e i documenti previsti dalla direttiva 2001/83/CE, inclusi quelli relativi a qualità, sicurezza ed efficacia. La domanda deve essere accompagnata dalla tassa dovuta all’Agenzia e deve normalmente prevedere una denominazione unica del medicinale.

Per le sperimentazioni cliniche svolte fuori dall’Unione, il richiedente deve confermare il rispetto dei requisiti etici della direttiva 2001/20/CE. Per medicinali contenenti organismi geneticamente modificati o da essi costituiti, devono essere allegati:

• il consenso scritto delle autorità competenti all’emissione deliberata nell’ambiente a fini di ricerca e sviluppo;
• la scheda tecnica completa prevista dalla direttiva 2001/18/CE;
• la valutazione dei rischi ambientali;
• i risultati di tutti gli studi di ricerca e sviluppo.

Il comitato per i medicinali per uso umano verifica la completezza e conformità della domanda, può disporre test da parte di laboratori ufficiali e può chiedere integrazioni. Il parere deve essere adottato entro 210 giorni dal ricevimento di una domanda valida. Il termine è sospeso durante il periodo concesso al richiedente per fornire informazioni complementari o presentare spiegazioni orali o scritte.

Procedura di parere, riesame e decisione della Commissione

L’Agenzia informa immediatamente il richiedente quando il parere evidenzia carenze nella domanda, necessità di modificare il riassunto delle caratteristiche del prodotto, non conformità di etichettatura o foglietto illustrativo oppure necessità di un’autorizzazione subordinata a condizioni specifiche.

Il richiedente può:

• comunicare entro 15 giorni l’intenzione di chiedere il riesame;
• trasmettere le motivazioni dettagliate entro 60 giorni dal ricevimento del parere;
• ottenere il riesame da parte del comitato entro i successivi 60 giorni.

Il parere definitivo è trasmesso alla Commissione, agli Stati membri e al richiedente entro 15 giorni dalla sua adozione. Se favorevole, è accompagnato dal riassunto delle caratteristiche del prodotto, dalle condizioni o restrizioni di fornitura e impiego, dalle condizioni per l’uso sicuro ed efficace, dal testo dell’etichettatura e del foglietto illustrativo e dalla relazione di valutazione.

La Commissione elabora il progetto di decisione entro 15 giorni dal ricevimento del parere. La decisione definitiva è adottata secondo la procedura dell’articolo 87, paragrafo 3, entro i 15 giorni successivi alla conclusione di tale procedura. Se la decisione della Commissione si discosta dal parere dell’Agenzia, devono essere indicate dettagliatamente le ragioni della divergenza.

Il rifiuto dell’autorizzazione è obbligatorio quando non siano dimostrate adeguatamente qualità, sicurezza o efficacia, quando le informazioni siano inesatte o quando etichettatura e foglietto illustrativo non siano conformi alla direttiva 2001/83/CE. Il rifiuto comunitario vieta l’immissione in commercio del medicinale in tutta la Comunità.

Effetti dell’autorizzazione, pubblicità e obblighi del titolare

L’autorizzazione rilasciata secondo il regolamento è valida in tutta la Comunità e conferisce in ogni Stato membro gli stessi diritti e obblighi di un’autorizzazione nazionale. Il medicinale è iscritto nel registro comunitario e riceve un numero che deve apparire sul confezionamento.

Le notifiche delle autorizzazioni sono pubblicate nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea. L’Agenzia pubblica immediatamente la relazione pubblica europea di valutazione, eliminando le informazioni commerciali riservate. L’EPAR deve contenere un sommario comprensibile per il pubblico, incluse le condizioni di utilizzazione del medicinale.

Dopo l’autorizzazione, il titolare deve comunicare all’Agenzia le date di effettiva immissione in commercio in ciascuno Stato membro e ogni cessazione temporanea o permanente della commercializzazione. La cessazione deve essere notificata, salvo circostanze eccezionali, almeno due mesi prima. Su richiesta dell’Agenzia, il titolare deve fornire dati sui volumi di vendita ripartiti per Stato membro e sui volumi delle prescrizioni.

Il richiedente o titolare è responsabile dell’esattezza dei documenti e dei dati forniti. Il rilascio dell’autorizzazione non esclude la responsabilità civile o penale prevista dal diritto nazionale per il fabbricante o il titolare.

Durata, rinnovo e decadenza dei medicinali umani

L’autorizzazione per un medicinale umano ha inizialmente validità di cinque anni. Il rinnovo richiede una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio e la presentazione, almeno sei mesi prima della scadenza, di una versione consolidata del fascicolo relativo a qualità, sicurezza ed efficacia.

Dopo il rinnovo l’autorizzazione è normalmente illimitata, salvo che la Commissione disponga un ulteriore rinnovo quinquennale per motivi connessi alla farmacovigilanza. L’autorizzazione decade quando:

• il medicinale non è stato effettivamente immesso in commercio nella Comunità entro tre anni dal rilascio;
• un medicinale precedentemente commercializzato non è più effettivamente in commercio per tre anni consecutivi.

La Commissione può concedere esenzioni per circostanze eccezionali e motivi di salute pubblica.

È possibile rilasciare autorizzazioni annuali rinnovabili, soggette a obblighi specifici riesaminati annualmente dall’Agenzia. In circostanze eccezionali possono essere imposti meccanismi specifici di sicurezza e informazione alle autorità, sulla base di ragioni obiettive e verificabili.

Per medicinali di elevato interesse per la salute pubblica, soprattutto sotto il profilo dell’innovazione terapeutica, il richiedente può chiedere una valutazione accelerata. Se la richiesta è accolta, il termine di valutazione è ridotto da 210 a 150 giorni.

Protezione dei dati e della commercializzazione

I medicinali umani autorizzati ai sensi del regolamento beneficiano, fatto salvo il diritto sulla proprietà industriale e commerciale, di:

• otto anni di protezione dei dati;
• dieci anni di protezione della commercializzazione;
• possibile estensione della protezione della commercializzazione fino a undici anni se, nei primi otto anni del periodo decennale, è autorizzata una nuova indicazione terapeutica considerata portatrice di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti.

Per i medicinali veterinari si applicano le disposizioni sulla protezione dei dati contenute negli articoli 13 e 13 bis della direttiva 2001/82/CE.

Medicinali veterinari

La domanda per un medicinale veterinario deve contenere le informazioni previste dalla direttiva 2001/82/CE e deve essere accompagnata dalla tassa dovuta all’Agenzia. Per i medicinali veterinari contenenti organismi geneticamente modificati si applicano, quanto alla documentazione ambientale, requisiti analoghi a quelli previsti per i medicinali umani.

Il comitato per i medicinali veterinari adotta il parere entro 210 giorni. Può richiedere verifiche di laboratorio sulle materie prime, sui prodotti intermedi e sui metodi analitici destinati a rilevare residui, in particolare rispetto ai limiti massimi stabiliti secondo il regolamento (CEE) n. 2377/90.

Il rifiuto è previsto, oltre che per insufficiente dimostrazione di qualità, sicurezza o efficacia, quando non siano adeguatamente tutelate la salute o il benessere degli animali, la sicurezza dei consumatori, il rispetto dei periodi di attesa o quando il medicinale sia destinato a un impiego vietato dalla normativa comunitaria.

L’autorizzazione veterinaria è valida in tutta la Comunità, ha durata iniziale di cinque anni e, dopo il rinnovo, diviene normalmente illimitata. Decade se il medicinale non è immesso in commercio entro tre anni o non è più commercializzato per tre anni consecutivi. Esenzioni sono possibili per motivi di salute pubblica e/o animale. La procedura accelerata può ridurre il termine di valutazione a 150 giorni.

Sorveglianza post-autorizzazione

Il titolare deve tenere conto dei progressi tecnici e scientifici nei metodi di fabbricazione e controllo e chiedere l’autorizzazione per le variazioni necessarie. Deve informare immediatamente Agenzia, Commissione e Stati membri di ogni nuovo dato che possa incidere sulle informazioni autorizzate o sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio, inclusi divieti o limitazioni imposti da autorità di Paesi nei quali il medicinale è commercializzato.

Le autorità nazionali di sorveglianza verificano, per conto della Comunità, il rispetto dei requisiti delle direttive relative a fabbricazione, controllo, farmacovigilanza e distribuzione. La Commissione può disporre nuove ispezioni presso titolari, fabbricanti e importatori, anche stabiliti in Paesi terzi.

Farmacovigilanza dei medicinali umani

L’Agenzia coordina la farmacovigilanza in cooperazione con i sistemi nazionali. Il titolare deve disporre stabilmente di una persona adeguatamente qualificata, residente nella Comunità, incaricata di:

• istituire e gestire un sistema unico di raccolta, valutazione e trattamento delle segnalazioni;
• predisporre le relazioni periodiche di aggiornamento sulla sicurezza;
• rispondere rapidamente alle richieste delle autorità;
• fornire informazioni rilevanti per la valutazione di rischi e benefici, inclusi gli studi di sicurezza post-autorizzazione.

Gli effetti collaterali negativi gravi verificatisi nella Comunità devono essere registrati e comunicati entro 15 giorni dal ricevimento dell’informazione. Il medesimo termine vale per effetti gravi e inattesi o trasmissioni di agenti infettivi verificatisi in Paesi terzi. Gli Stati membri trasmettono all’Agenzia i casi segnalati nel proprio territorio entro 15 giorni.

Le relazioni periodiche sono presentate almeno ogni sei mesi fino all’immissione in commercio, ogni sei mesi per i primi due anni successivi all’immissione iniziale, annualmente per i due anni successivi e poi ogni tre anni, salvo richiesta immediata. Le relazioni devono contenere una valutazione scientifica, in particolare del rapporto rischio/beneficio.

L’Agenzia può richiedere, nei cinque anni successivi alla prima commercializzazione, la raccolta di dati specifici presso gruppi mirati di pazienti. Deve inoltre istituire una rete informatica per la trasmissione rapida degli allarmi e può rendere pubbliche le informazioni dopo la relativa valutazione.

Farmacovigilanza veterinaria

Per i medicinali veterinari gli obblighi sono sostanzialmente analoghi, con specifica rilevanza per gli effetti collaterali negativi sugli animali e per quelli per l’uomo. Il titolare deve registrare e comunicare entro 15 giorni gli effetti gravi, quelli per l’uomo e le presunte trasmissioni di agenti infettivi, sia nella Comunità sia nei Paesi terzi.

La persona qualificata per la farmacovigilanza deve inoltre fornire informazioni sugli studi di sicurezza post-autorizzazione, sulla validità del periodo di attesa, sulla presunta mancanza di efficacia e sui potenziali problemi ambientali. L’Agenzia può richiedere la raccolta di dati presso gruppi mirati di animali durante i cinque anni successivi alla prima immissione in commercio.

Misure urgenti, sospensione e modifica dell’autorizzazione

Quando emergono problemi relativi alla conformità o alla sicurezza, la Commissione può adottare misure provvisorie immediatamente applicabili, previa consultazione dell’Agenzia, e deve adottare la decisione definitiva entro sei mesi.

Uno Stato membro può sospendere autonomamente l’impiego nel proprio territorio di un medicinale autorizzato centralmente quando un provvedimento urgente sia indispensabile per proteggere la salute umana, la salute animale o l’ambiente. Lo Stato membro deve informare Commissione e Agenzia dei motivi entro il giorno lavorativo successivo; l’Agenzia informa gli altri Stati membri e la Commissione avvia senza indugio la procedura comunitaria.

Le misure di farmacovigilanza possono comprendere la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Le decisioni di rilascio, rifiuto, modifica, sospensione, ritiro o revoca devono indicare dettagliatamente le ragioni e possono essere adottate esclusivamente secondo le procedure e per i motivi previsti dal regolamento.

Agenzia europea per i medicinali

L’Agenzia coordina le risorse scientifiche messe a disposizione dagli Stati membri. È composta da:

• comitato per i medicinali per uso umano;
• comitato per i medicinali veterinari;
• comitato per i medicinali orfani;
• comitato per i medicinali a base di piante;
• segretariato;
• direttore esecutivo;
• consiglio di amministrazione.

L’Agenzia coordina la valutazione scientifica, la sorveglianza e la farmacovigilanza, gestisce banche dati pubbliche, assiste le imprese nella preparazione delle domande, coopera con l’Organizzazione mondiale della sanità e con altri organismi internazionali e raccoglie informazioni sui metodi nazionali di valutazione del valore terapeutico aggiunto.

I comitati possono istituire gruppi di lavoro e gruppi consultivi scientifici. Nella valutazione di un medicinale viene nominato un relatore e, se necessario, un correlatore. In caso di riesame, il relatore e il correlatore devono essere diversi da quelli incaricati del parere iniziale; il riesame riguarda soltanto i punti indicati dal richiedente e si fonda sui dati scientifici disponibili al momento del parere iniziale.

Indipendenza e trasparenza

I membri del consiglio di amministrazione, dei comitati, i relatori e gli esperti devono agire nell’interesse pubblico e non avere interessi economici o di altro tipo nell’industria farmaceutica idonei a comprometterne l’imparzialità. Devono presentare dichiarazioni annuali degli interessi finanziari e dichiarare a ogni riunione gli interessi potenzialmente pregiudizievoli.

Le composizioni dei comitati e le qualifiche professionali dei componenti sono pubbliche. Sono pubblicate anche le relazioni di valutazione, i documenti autorizzativi e le informazioni di farmacovigilanza non riservate. Ai documenti dell’Agenzia si applica il regolamento (CE) n. 1049/2001 sull’accesso del pubblico ai documenti; il consiglio di amministrazione deve adottare le relative disposizioni attuative entro sei mesi dall’entrata in vigore del regolamento.

Organizzazione e bilancio dell’Agenzia

Il direttore esecutivo è nominato per cinque anni, con possibilità di un solo rinnovo, e rappresenta legalmente l’Agenzia. Cura l’amministrazione ordinaria, la gestione delle risorse, il rispetto dei termini, il coordinamento dei comitati, l’esecuzione del bilancio e la gestione del personale.

Il consiglio di amministrazione comprende rappresentanti degli Stati membri, della Commissione, del Parlamento europeo e delle organizzazioni dei pazienti, dei medici e dei veterinari. Approva il programma annuale di lavoro, il bilancio e la relazione annuale sulle attività.

Le entrate dell’Agenzia comprendono contributi della Comunità e tasse pagate dalle imprese per ottenere o mantenere autorizzazioni e per altri servizi. Le attività di farmacovigilanza, il funzionamento delle reti di comunicazione e la sorveglianza del mercato devono beneficiare di adeguato finanziamento pubblico. Il bilancio è soggetto al controllo della Corte dei conti e alla procedura di discarico del Parlamento europeo.

Per le piccole e medie imprese sono previste, mediante disposizioni specifiche, possibilità di riduzione o differimento delle tasse e assistenza amministrativa.

Uso compassionevole

Gli Stati membri possono mettere a disposizione, per motivi umanitari, medicinali non ancora autorizzati appartenenti alle categorie dell’articolo 3, quando siano destinati a gruppi di pazienti affetti da malattie croniche, gravemente invalidanti o potenzialmente letali e non adeguatamente trattabili con medicinali autorizzati.

Il medicinale deve essere oggetto di una domanda di autorizzazione centralizzata o essere sottoposto a sperimentazione clinica. Lo Stato membro che utilizza la possibilità deve informare l’Agenzia. Il comitato per i medicinali per uso umano può formulare pareri sulle condizioni di impiego, distribuzione e destinatari; tali pareri sono periodicamente riesaminati e pubblicati sul sito dell’Agenzia.

Sanzioni e responsabilità

Gli Stati membri devono prevedere sanzioni efficaci, proporzionate e dissuasive per le violazioni del regolamento e dei relativi atti di esecuzione. Devono comunicare alla Commissione le disposizioni sanzionatorie entro il 31 dicembre 2004 e informarla immediatamente dell’avvio di procedimenti contenziosi.

La Commissione può imporre penali ai titolari che non rispettano obblighi connessi alle autorizzazioni centralizzate, su richiesta dell’Agenzia. Gli importi massimi e le modalità di riscossione sono stabiliti secondo la procedura dell’articolo 87, paragrafo 2; la Commissione pubblica il nominativo del titolare, l’importo e le ragioni della sanzione.

Entrata in vigore, abrogazione e applicazione temporale

Il regolamento abroga il regolamento (CEE) n. 2309/93 e stabilisce che i riferimenti a quest’ultimo si intendono riferiti al nuovo regolamento. Entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Sono previste le seguenti decorrenze differenziate:

• il regolamento entra formalmente in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione;
• i titoli I, II, III e V si applicano dal 20 novembre 2005;
• il quinto e il sesto trattino del punto 3 dell’allegato si applicano dal 20 maggio 2008.

Il regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno Stato membro.