Direttiva 2017/1572

Direttiva (UE) 2017/1572 sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano

La direttiva aggiorna e sostituisce il quadro UE in materia di buone prassi di fabbricazione (GMP) dei medicinali per uso umano, coordinandolo con il nuovo regime europeo dei medicinali sperimentali e con gli sviluppi internazionali in materia di qualità farmaceutica. Il testo impone agli Stati membri di assicurare, tramite controllo ispettivo e disciplina nazionale di recepimento, che i medicinali fabbricati o importati nell’Unione rispettino standard omogenei di qualità, sicurezza e tracciabilità.

Finalità e contesto normativo

La direttiva interviene sulla base dell’articolo 47 della direttiva 2001/83/CE e tiene conto del regolamento (UE) n. 536/2014, che ha previsto un atto delegato per i medicinali sperimentali. Per ragioni di coerenza sistematica, viene soppressa la disciplina precedente contenuta nella direttiva 2003/94/CE, che risulta integralmente abrogata.

Oggetto e ambito di applicazione

La disciplina si applica ai medicinali per uso umano la cui fabbricazione o importazione richiede l’autorizzazione ex articolo 40 della direttiva 2001/83/CE.

Rientrano nel perimetro:

• i fabbricanti di medicinali per uso umano;
• gli importatori di medicinali da paesi terzi;
• i medicinali destinati anche esclusivamente all’esportazione.

Per i medicinali per terapie avanzate, la direttiva richiama linee guida specifiche e impone di tenere conto delle peculiarità del prodotto secondo un approccio basato sul rischio.

Definizioni rilevanti

Ai fini della direttiva:

• per "fabbricante" si intende qualunque soggetto impegnato in attività soggette all’autorizzazione di cui all’articolo 40, paragrafi 1 e 3, della direttiva 2001/83/CE;
• il "sistema di qualità farmaceutica" è l’insieme delle procedure volte a garantire la qualità richiesta dei medicinali;
• le "buone prassi di fabbricazione" costituiscono la parte della garanzia di qualità che assicura che i medicinali siano costantemente prodotti, importati e controllati secondo standard adeguati all’uso previsto.

Obblighi degli Stati membri: ispezioni e vigilanza

Gli Stati membri devono garantire, attraverso ispezioni reiterate, che i fabbricanti autorizzati rispettino i principi GMP.

In particolare devono:

• tenere conto delle procedure dell’Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni pubblicate dalla Commissione;
• istituire e attuare, nei servizi ispettivi nazionali, un sistema di qualità adeguatamente concepito e costantemente aggiornato;
• applicare correttamente le linee direttrici di cui all’articolo 47, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE;
• per i medicinali per terapie avanzate, considerare le linee guida GMP specifiche di cui all’articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007.

Conformità alle buone prassi di fabbricazione

La direttiva richiede che la fabbricazione avvenga secondo GMP e nel rispetto dell’autorizzazione di fabbricazione.

Punti essenziali:

• l’obbligo vale anche per i medicinali destinati esclusivamente all’esportazione;
• per i medicinali importati da paesi terzi, gli Stati membri devono garantire che siano stati fabbricati secondo norme almeno equivalenti a quelle UE;
• i produttori esteri devono essere debitamente autorizzati.

Conformità all’autorizzazione all’immissione in commercio

Le operazioni di fabbricazione o importazione dei medicinali soggetti ad autorizzazione all’immissione in commercio devono essere svolte conformemente alle informazioni contenute nella domanda di AIC.

Il fabbricante è inoltre tenuto a:

• riesaminare regolarmente i metodi di fabbricazione alla luce del progresso scientifico e tecnico;
• aggiornare l’AIC quando una variazione sia necessaria, secondo la procedura prevista dall’articolo 23 ter della direttiva 2001/83/CE.

Sistema di qualità, personale, locali e attrezzature

Il fabbricante deve istituire, attuare e mantenere un sistema efficace di qualità farmaceutica, con coinvolgimento attivo della dirigenza e del personale.

Sul personale, la direttiva richiede:

• disponibilità di personale sufficiente, competente e qualificato in ogni sito;
• definizione di compiti e responsabilità mediante mansionari;
• organigramma approvato secondo le procedure interne;
• attribuzione dei poteri necessari al personale di direzione e controllo, comprese le persone qualificate ex articolo 48 della direttiva 2001/83/CE;
• formazione iniziale e continua con verifica dell’efficacia;
• programmi di igiene adeguati alle attività svolte.

Per locali e attrezzature:

• ubicazione, progettazione, costruzione, ristrutturazione e manutenzione devono essere adeguate alle operazioni previste;
• devono essere predisposti in modo da ridurre al minimo errori, contaminazioni e contaminazioni incrociate;
• i locali e le attrezzature essenziali per la qualità devono essere qualificati e convalidati.

Documentazione, dati e tracciabilità

Il fabbricante deve mantenere un sistema documentale basato su specifiche, formule, istruzioni, procedure e registrazioni di fabbricazione.

La documentazione deve essere:

• chiara;
• veritiera;
• aggiornata;
• idonea a ricostruire l’intero iter di fabbricazione di ciascun lotto.

I termini minimi di conservazione sono:

• almeno un anno dalla data di scadenza del lotto, oppure
• almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di cui all’articolo 51, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE, secondo il periodo più lungo.

Se si usano sistemi elettronici o equivalenti, i dati devono essere preventivamente convalidati, leggibili, accessibili all’autorità competente e protetti contro accessi illeciti, perdite e danneggiamenti, anche tramite copie di sicurezza e piste di controllo.

Produzione e controllo qualità

Le operazioni di produzione devono avvenire secondo istruzioni e procedure prestabilite e nel rispetto delle GMP.

Sono richiesti:

• risorse adeguate per i controlli durante il processo;
• registrazione e indagine accurata di deviazioni e difetti di produzione;
• misure tecniche e organizzative per prevenire contaminazione crociata e confusione tra prodotti;
• convalida di ogni nuova fabbricazione o modifica importante del processo;
• nuova convalida periodica delle fasi critiche.

Il sistema di controllo qualità deve essere indipendente dalla produzione e affidato a una persona qualificata. Questa deve avere accesso a laboratori idonei per analizzare materie prime, materiali da imballaggio, intermedi e prodotti finiti. Per taluni medicinali è ammesso il ricorso a laboratori esterni autorizzati.

Al controllo finale del medicinale finito devono concorrere non solo i risultati analitici, ma anche elementi quali condizioni di produzione, controlli di processo, documentazione di fabbricazione, conformità alle specifiche e imballaggio definitivo.

Campioni, esternalizzazioni, reclami e richiami

La disciplina impone la conservazione dei campioni:

• di ciascun lotto di medicinale finito per almeno un anno dalla scadenza;
• delle materie prime impiegate, escluse solventi, gas e acqua, per almeno due anni dal rilascio del prodotto, salvo stabilità più breve;
• con eventuali condizioni diverse concordate con l’autorità competente per prodotti singoli, piccoli lotti o casi di particolare difficoltà di conservazione.

Le attività esternalizzate devono essere regolate da un contratto scritto che definisca chiaramente le responsabilità e, in particolare, il rispetto delle GMP e il ruolo della persona qualificata nella certificazione dei lotti. È vietato il subappalto senza autorizzazione scritta del committente.

Il fabbricante deve inoltre:

• disporre di un sistema per la registrazione ed esame dei reclami;
• attivare un sistema efficace di richiamo rapido dei medicinali nella rete di distribuzione;
• informare l’autorità competente e, se del caso, il titolare dell’AIC dei difetti che possano determinare richiami o restrizioni anomale delle forniture;
• indicare, per quanto possibile, i paesi di destinazione;
• eseguire i richiami secondo l’articolo 123 della direttiva 2001/83/CE.

Autoispezione

Nell’ambito del sistema di qualità farmaceutica, il fabbricante deve svolgere regolari autoispezioni per verificare l’effettiva attuazione e il rispetto delle GMP.

Devono essere conservate:

• le registrazioni delle autoispezioni;
• le azioni correttive adottate;
• le eventuali misure preventive.

Abrogazione, recepimento ed entrata in vigore

La direttiva 2003/94/CE è abrogata a decorrere da sei mesi dopo la pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea dell’avviso di cui all’articolo 82, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 536/2014, oppure dal 1º aprile 2018 se tale data è successiva.

Gli Stati membri devono:

• adottare e pubblicare entro il 31 marzo 2018 le disposizioni necessarie per il recepimento;
• applicare tali disposizioni dalla stessa data differita prevista per l’abrogazione, e comunque non prima del 1º aprile 2018 se questa è successiva;
• comunicare alla Commissione il testo delle disposizioni fondamentali di diritto interno adottate.

La direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea ed è destinata agli Stati membri.