Regolamento (UE) 2017/1569

Regolamento delegato (UE) 2017/1569 sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali e sulle ispezioni

Il regolamento completa il regolamento (UE) n. 536/2014, stabilendo un quadro dettagliato per la fabbricazione, il controllo qualità e l’ispezione dei medicinali sperimentali per uso umano. La logica di fondo è quella di assicurare, in un contesto di sperimentazione clinica caratterizzato da sviluppo progressivo, randomizzazione e mascheramento, un livello di qualità elevato e coerente con la tutela dei soggetti e dell’affidabilità dei dati clinici.

Ambito materiale e coordinamento con il regolamento (UE) n. 536/2014

Il regolamento si applica alle attività di fabbricazione e importazione soggette all’autorizzazione di cui all’articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014. Esso non si estende alle operazioni escluse da tale autorizzazione ai sensi dell’articolo 61, paragrafo 5, del medesimo regolamento. Le regole sono concepite in continuità con quelle sui medicinali autorizzati, ma tengono conto delle specificità dei medicinali sperimentali, per i quali le modifiche di sviluppo devono essere documentate e giustificate.

Definizioni rilevanti

L’articolo 2 chiarisce i concetti chiave. In particolare, è fabbricante qualunque soggetto che svolga attività per le quali è necessaria l’autorizzazione ex articolo 61, paragrafo 1; è fabbricante di un paese terzo chi è stabilito fuori dall’Unione e vi svolge operazioni di fabbricazione. Il fascicolo di specifica del prodotto è il documento di riferimento centrale per istruzioni di lavorazione, confezionamento, controlli e rilascio dei lotti. La convalida è la dimostrazione che una procedura, un’operazione, un’attrezzatura, un materiale, un’attività o un sistema produce effettivamente i risultati attesi.

Principi generali di conformità e sistema di qualità

Il fabbricante deve assicurare che le operazioni avvengano nel rispetto delle buone prassi di fabbricazione previste dal regolamento e che siano coerenti con l’autorizzazione alla sperimentazione clinica e con la documentazione fornita dal promotore ai sensi dell’articolo 25 del regolamento (UE) n. 536/2014. È inoltre richiesto un sistema di qualità farmaceutica efficace, istituito, attuato e mantenuto dal fabbricante, con partecipazione della dirigenza e dei vari dipartimenti.

Personale, locali, attrezzature e documentazione

Il regolamento dedica ampio spazio ai requisiti organizzativi. Il fabbricante deve disporre di personale sufficiente, competente e adeguatamente qualificato; funzioni e responsabilità devono essere definite in mansionari e organigrammi. La formazione iniziale e continua deve coprire, almeno, qualità farmaceutica e buone prassi di fabbricazione, mentre specifici programmi di igiene devono essere predisposti e rispettati.

I locali e le attrezzature devono essere idonei per progettazione, costruzione, manutenzione e uso, così da ridurre errori, contaminazioni e contaminazioni crociate. Le attività critiche per la qualità devono essere oggetto di qualifica e convalida.

Sul piano documentale, il fabbricante deve mantenere un sistema che comprenda specifiche, formule, istruzioni di trasformazione e confezionamento, procedure e protocolli, registrazioni di fabbricazione e lotti, accordi tecnici e certificati di analisi. La documentazione deve essere chiara, veritiera, aggiornata e tale da garantire qualità e integrità dei dati. Il fascicolo di specifica del prodotto e la documentazione dei lotti vanno conservati per almeno cinque anni dal completamento o dalla sospensione dell’ultima sperimentazione clinica in cui il lotto è stato utilizzato. Se la conservazione è elettronica o in altro formato tecnologico, i sistemi devono essere preventivamente convalidati, protetti contro accessi illeciti, perdite e danneggiamenti, e corredati di piste di controllo.

Produzione, controllo qualità e conservazione dei campioni

Le operazioni di produzione devono seguire istruzioni e procedure prestabilite. Il fabbricante deve destinare risorse adeguate ai controlli in corso di processo e documentare e investigare ogni deviazione o difetto di produzione. Devono inoltre essere adottate misure tecniche e organizzative per evitare contaminazione crociata e miscelazioni involontarie di sostanze, con particolare attenzione ai medicinali sottoposti a mascheramento.

Il processo di fabbricazione deve essere convalidato in tutti i suoi elementi, tenendo conto della fase di sviluppo del prodotto. Le fasi critiche, in particolare quelle che incidono sulla sicurezza dei soggetti e sull’affidabilità dei dati clinici, devono essere convalidate e regolarmente riconvalidate; tutte le fasi di progettazione e sviluppo del processo devono essere documentate.

Il controllo qualità deve essere affidato a una persona qualificata e indipendente dalla produzione, con accesso a laboratori idonei per analizzare materie prime, materiali di confezionamento, intermedi e prodotto finito. Per i medicinali sperimentali importati da paesi terzi, il controllo analitico nell’Unione non è obbligatorio. Prima del rilascio del medicinale finito, il fabbricante deve considerare i risultati analitici, le condizioni di produzione, i controlli in corso di processo, la documentazione di fabbricazione, la conformità alle specifiche, la conformità all’autorizzazione clinica e l’esame del confezionamento finale.

Quanto ai campioni, il fabbricante deve conservarne quantità sufficienti per almeno due anni dal completamento o dalla sospensione dell’ultima sperimentazione clinica, nonché i campioni delle materie prime per almeno due anni dal rilascio, salvo periodo più breve in base alla stabilità della materia prima. L’autorità competente può concedere deroghe per prodotti singoli, piccoli volumi o casi in cui la conservazione presenti difficoltà particolari.

Persona qualificata, esternalizzazioni e gestione delle criticità

La persona qualificata ex articolo 61, paragrafo 2, lettera b), del regolamento (UE) n. 536/2014 deve verificare e certificare che ciascun lotto sia stato fabbricato e controllato secondo le GMP e le informazioni di cui all’articolo 25 del medesimo regolamento. Se la fabbricazione avviene in un paese terzo, la verifica riguarda il rispetto di norme di qualità almeno equivalenti. La certificazione deve essere annotata in un registro o documento equivalente, da conservare per almeno cinque anni.

Le operazioni esternalizzate richiedono un contratto scritto che definisca chiaramente le responsabilità delle parti, imponga all’affidatario il rispetto delle GMP e disciplini il ruolo della persona qualificata nella certificazione dei lotti. Il subappalto è vietato senza autorizzazione scritta del committente. L’affidatario resta sottoposto alle ispezioni delle autorità competenti.

Il fabbricante, in collaborazione con il promotore, deve inoltre gestire un sistema per i reclami e per il richiamo rapido dei medicinali già distribuiti, nonché, in caso di mascheramento, una procedura di apertura del cieco limitata allo stretto necessario per consentire il richiamo. Va garantito anche il flusso informativo verso promotore, autorità competenti e, per i medicinali autorizzati, titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio se il difetto può coinvolgere il prodotto autorizzato.

Medicinali per terapie avanzate

Quando il medicinale sperimentale rientra anche nella categoria dei medicinali per terapie avanzate, le GMP devono essere adeguate alle sue caratteristiche specifiche secondo un approccio basato sul rischio. Il regolamento rinvia alle linee guida della Commissione adottate ai sensi dell’articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007.

Ispezioni, certificazione e cooperazione tra autorità

Le autorità competenti degli Stati membri devono effettuare ispezioni regolari per verificare il rispetto delle GMP. Per i fabbricanti stabiliti in paesi terzi, le ispezioni non sono sistematiche ma si basano su una valutazione del rischio; devono comunque essere svolte quando vi sia motivo di ritenere che gli standard applicati non siano equivalenti a quelli dell’Unione. Le ispezioni possono avvenire senza preavviso.

Al termine, l’ispettore redige un verbale e il fabbricante può presentare osservazioni prima dell’adozione finale. Se il verbale definitivo è positivo, l’autorità competente rilascia entro 90 giorni un certificato GMP e lo inserisce nella banca dati dell’Unione prevista dall’articolo 111, paragrafo 6, della direttiva 2001/83/CE. Nella stessa banca dati sono inserite anche le informazioni sulle non conformità e sulle autorizzazioni ex articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014.

Le autorità competenti devono cooperare tra loro e con l’Agenzia europea per i medicinali, scambiando informazioni sulle ispezioni programmate e svolte. Le conclusioni dei verbali sono valide in tutta l’Unione; solo in circostanze eccezionali di salute pubblica una autorità può non riconoscerle, informando immediatamente Commissione e Agenzia. In tal caso la Commissione può chiedere una nuova ispezione, anche con il supporto di altri ispettori non coinvolti nella divergenza.

Poteri, requisiti e indipendenza degli ispettori

Gli ispettori devono essere adeguatamente autorizzati e muniti di mezzi di identificazione. Possono accedere ai locali del fabbricante e ai laboratori di controllo, prelevare campioni per analisi indipendenti, esaminare tutti i documenti pertinenti, fare copie e stampare registrazioni elettroniche, nonché fotografare locali e attrezzature.

Le autorità competenti devono garantire che gli ispettori abbiano qualifiche, esperienza e conoscenze adeguate, compresa la capacità di valutare la conformità alle GMP e di applicare i principi della gestione del rischio. Essi devono essere formati in modo continuo, le loro competenze devono essere documentate e i dati aggiornati periodicamente. Il sistema ispettivo deve essere presidiato da un sistema di qualità adeguato, con procedure operative standard, ruoli definiti e aggiornamento periodico. L’indipendenza è assicurata rispetto a promotore, sito, sperimentatori, finanziatori e fabbricante; gli ispettori presentano annualmente una dichiarazione sui propri interessi finanziari o altri rapporti con le parti ispezionate.

Misure in caso di non conformità e regime transitorio

Se l’ispezione rivela una mancata conformità alle GMP, l’autorità competente può sospendere la fabbricazione o le importazioni da paesi terzi, oppure sospendere o revocare l’autorizzazione per una categoria di formulazioni o per tutte le formulazioni.

In via transitoria, gli Stati membri possono continuare ad applicare le misure nazionali di recepimento della direttiva 2003/94/CE per i medicinali sperimentali usati nelle sperimentazioni disciplinate dalla direttiva 2001/20/CE, nel rispetto dell’articolo 98 del regolamento (UE) n. 536/2014. Il regolamento è entrato in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e si applica dalla data collegata all’avviso ex articolo 82, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 536/2014, o dal 1o aprile 2018 se successiva.