Tribunale, Sentenza T-416/22

Sospensione delle AIC dei medicinali contenenti idrossietilamidon (HES)

La pronuncia riguarda un ricorso di annullamento ex articolo 263 TFUE proposto da imprese del gruppo Fresenius Kabi avverso la decisione di esecuzione C(2022) 3591 final della Commissione, adottata nel quadro della direttiva 2001/83/CE. La decisione impugnata ordinava agli Stati membri di sospendere le autorizzazioni nazionali all’immissione in commercio dei medicinali per uso umano contenenti HES, soluzioni per perfusione.

Fatti e contesto regolatorio

I medicinali interessati erano autorizzati a livello nazionale e impiegati, in particolare, per il trattamento dell’ipovolemia causata da perdita acuta di sangue quando i cristalloidi non fossero sufficienti. Dal 2013 tali medicinali erano stati oggetto di ripetute valutazioni rischio/beneficio, alla luce di segnalati rischi di malfunzionamento renale e di mortalità in alcune popolazioni di pazienti, in particolare sepsi, ustioni e condizioni critiche.

Nel 2013 la Commissione aveva già imposto modifiche alle AIC, con misure di minimizzazione del rischio (MMR) quali nuove controindicazioni, avvertenze e riduzioni della posologia. Nel 2018 aveva poi imposto ulteriori MMR, ritenute necessarie perché le precedenti misure non erano rispettate nella pratica clinica. Nel 2022 il PRAC ha concluso che, nonostante le MMR supplementari, persisteva un significativo mancato rispetto delle informazioni sul prodotto, e che non esistevano ulteriori MMR efficaci o combinazioni di MMR idonee a garantire un uso sicuro dei medicinali. Il CMDh ha condiviso tali conclusioni e la Commissione ha adottato la decisione impugnata, prevedendo anche una possibilità eccezionale di rinvio della sospensione fino a 18 mesi in presenza di determinate condizioni.

Ricevibilità del ricorso

La Commissione e l’Irlanda contestavano la ricevibilità, sostenendo che le ricorrenti non fossero direttamente interessate dalla decisione e che il ricorso riguardasse anche prodotti per i quali esse non erano titolari delle AIC. Il Tribunale ha invece riconosciuto la ricevibilità limitatamente ai medicinali per i quali le ricorrenti erano titolari di AIC: la decisione produceva effetti diretti sulla loro situazione giuridica, perché imponeva agli Stati membri la sospensione delle AIC senza lasciare un vero margine discrezionale quanto all’obbligo finale di sospendere, anche se era possibile un rinvio temporaneo e condizionato. Le conclusioni volte all’annullamento per prodotti diversi da quelli di cui le ricorrenti erano titolari sono state dichiarate irricevibili.

Motivazione della decisione impugnata

Le ricorrenti denunciavano un difetto di motivazione, asserendo che la decisione fosse internamente contraddittoria e che le condizioni per revocare la sospensione fossero irraggiungibili. Il Tribunale ha ricordato che la motivazione va valutata alla luce del contenuto dell’atto, del contesto e della complessità tecnico-scientifica della materia. Ha quindi rilevato che la decisione spiegava chiaramente: i dati del PRAC sulla persistenza del mancato rispetto delle informazioni sul prodotto; la valutazione della gravità dei rischi per la salute pubblica; la conclusione secondo cui il rapporto rischio/beneficio non era più favorevole; e le ragioni per cui non erano stati individuati ulteriori strumenti efficaci di gestione del rischio.

Quanto alle presunte contraddizioni, il Tribunale ha osservato che l’allegato III non imponeva condizioni impossibili, ma prevedeva la possibilità di fornire nuove prove scientifiche convincenti e nuove MMR per dimostrare un rapporto rischio/beneficio favorevole in una popolazione clinicamente rilevante. Anche l’articolo 3 sulla sospensione rinviabile non era incoerente con la decisione, poiché il rinvio temporaneo rispondeva a diverse esigenze di sanità pubblica e restava limitato nel tempo e subordinato al rispetto delle misure di sicurezza.

Interpretazione dell’articolo 116 della direttiva 2001/83/CE

Il primo motivo verteva sulla presunta violazione dell’articolo 116 della direttiva 2001/83/CE, in particolare sulla nozione di "rapporto rischio/beneficio". Le ricorrenti sostenevano che tale nozione dovesse essere valutata solo rispetto all’uso conforme all’AIC. Il Tribunale ha respinto questa lettura, procedendo a un’interpretazione letterale, contestuale e teleologica.

Sul piano letterale, l’articolo 1, punti 28 e 28 bis, definisce il rischio in termini ampi, come "ogni rischio" per la salute del paziente o della salute pubblica connesso alla qualità, sicurezza o efficacia del medicinale; nessuna disposizione esclude i rischi derivanti dall’uso fuori AIC. Sul piano contestuale, gli articoli 23, paragrafo 2, e 101 della direttiva impongono e valorizzano la raccolta di dati su usi non conformi all’AIC nell’ambito della farmacovigilanza, e tali dati possono costituire informazioni nuove rilevanti ai fini della valutazione benefici/rischi e dell’adozione di misure regolatorie. Sul piano teleologico, il considerando 2 della direttiva e l’articolo 116 impongono di attribuire alla tutela della salute pubblica un’importanza preponderante rispetto a considerazioni economiche; l’uso fuori AIC può generare rischi analoghi a quelli dell’uso conforme, e il medico prescrittore deve esserne informato il più possibile.

Il Tribunale ha quindi affermato che la Commissione non ha commesso errore di diritto nel tener conto dei rischi derivanti dall’uso al di fuori dell’AIC nella valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Valutazione scientifica, principio di precauzione ed errore manifesto

Quanto alla censura di errore manifesto di valutazione e alla dedotta violazione del principio di precauzione, il Tribunale ha ricordato che, in materia di medicinali, l’autorità competente deve disporre di indizi seri e concordanti tali da far ragionevolmente dubitare dell’innocuità del medicinale o dell’esistenza di un rapporto rischio/beneficio favorevole. Il controllo giurisdizionale resta però limitato, trattandosi di valutazioni tecnico-scientifiche complesse.

Il Tribunale ha valorizzato il percorso regolatorio: gli studi e le meta-analisi già esaminati nel 2012 e nel 2013 avevano evidenziato rischi maggiori di mortalità e di insufficienza renale in specifiche popolazioni di pazienti; nel 2018 erano state introdotte MMR supplementari; nel 2022 l’ultimo studio sull’uso del medicinale aveva mostrato che, nonostante tali misure, persistevano tassi significativi di inosservanza delle controindicazioni e delle informazioni sul prodotto. Il PRAC ha anche esaminato studi addizionali forniti dai titolari delle AIC, ma li ha ritenuti non idonei a mutare il quadro complessivo.

Il Tribunale ha respinto le contestazioni relative alla mancata segnalazione spontanea di effetti indesiderati, alla criticità dello studio CHEST e alla ritenuta obsolescenza dei dati precedenti. Ha osservato che la valutazione del PRAC si basava soprattutto su ECR e meta-analisi, più affidabili delle segnalazioni spontanee nel contesto considerato, e che le critiche allo studio CHEST non dimostravano un errore manifesto. Gli studi PHOENICS e TETHYS, inoltre, non erano ancora disponibili alla data della decisione impugnata e quindi non potevano essere presi in considerazione.

Necessità medica e alternative terapeutiche

Le ricorrenti sostenevano che la sospensione avrebbe creato un bisogno medico insoddisfatto e che i trattamenti alternativi fossero inferiori. Il Tribunale ha rilevato che il PRAC aveva esaminato espressamente tale profilo, considerando osservazioni di diversi Stati membri e dei titolari delle AIC, nonché studi comparativi. Il comitato aveva però concluso che l’eventuale esistenza di un bisogno medico non soddisfatto non era dimostrata e che gli studi citati dalle ricorrenti non ribaltavano il quadro complessivo. Le deduzioni delle ricorrenti sono state giudicate generiche e non idonee a confutare le valutazioni tecnico-scientifiche della Commissione e dei comitati EMA.

Efficacia delle misure di minimizzazione del rischio

Un nucleo centrale della sentenza riguarda l’efficacia delle MMR. Il Tribunale ha dato rilievo allo studio sull’uso del medicinale valutato nel 2022, ritenuto rappresentativo dell’uso clinico principale nell’Unione, perché condotto su un campione di ospedali in nove Stati membri scelti anche su proposta delle ricorrenti. Nonostante una certa riduzione delle non conformità rispetto al passato, il PRAC ha considerato ancora troppo elevato il tasso di inosservanza delle controindicazioni, soprattutto in pazienti con sepsi, insufficienza renale o condizioni critiche.

Il Tribunale ha inoltre condiviso la conclusione secondo cui ulteriori MMR, incluse quelle proposte dalle ricorrenti, non apparivano sufficientemente efficaci. Il mancato rispetto delle restrizioni non dipendeva solo da carenze informative o formative, ma anche da scelte intenzionali dei prescrittori; misure più complesse avrebbero potuto persino ridurre l’aderenza. In tale contesto, la Commissione non era tenuta ad attendere un ulteriore tentativo di MMR per sanzionare una situazione già ritenuta insufficiente sul piano della sicurezza.

Principio di proporzionalità

Sul terzo motivo, il Tribunale ha ritenuto che la sospensione fosse proporzionata. L’obiettivo perseguito era la protezione della salute pubblica, in particolare dei pazienti esposti a rischi gravi e potenzialmente letali. La misura era idonea e necessaria perché, alla luce dell’inefficacia delle misure meno restrittive già adottate, non emergeva un’alternativa altrettanto efficace.

Il Tribunale ha respinto l’argomento secondo cui si sarebbe dovuto attendere l’esito degli studi PHOENICS e TETHYS: tali studi erano già stati imposti in precedenza e avrebbero dovuto essere completati anni prima; la loro eventuale idoneità a dimostrare un rapporto rischio/beneficio favorevole resta comunque rilevante solo nell’ambito della procedura per la revoca della sospensione prevista dall’allegato III. È stata inoltre respinta l’obiezione secondo cui la misura a livello unionale sarebbe stata eccessiva rispetto ai dati del campione nazionale, poiché lo studio del 2022 era stato giudicato rappresentativo dell’Unione.

Esito della causa e spese

Il Tribunale ha respinto integralmente il ricorso. Le ricorrenti sono state condannate alle spese, comprese quelle del procedimento sommario, mentre l’Irlanda e l’EMA hanno sopportato le proprie spese in quanto intervenienti.