Regolamento (UE) 2021/17

Variazioni che non richiedono una valutazione ai sensi del regolamento (UE) 2019/6

Il regolamento di esecuzione (UE) 2021/17 definisce un elenco chiuso di variazioni dei medicinali veterinari che, se ricorrono le condizioni tecniche e documentali previste, possono essere attuate senza una nuova valutazione da parte dell’autorità competente o della Commissione. Il provvedimento dà attuazione all’articolo 60, paragrafo 1, del regolamento (UE) 2019/6 e si fonda sui criteri di cui al paragrafo 2 dello stesso articolo, mirando a evitare che modifiche minori ma frequenti assorbano risorse regolatorie inutilmente, senza ridurre le garanzie su qualità, sicurezza ed efficacia.

Finalità e criteri generali

La Commissione evidenzia, nei considerando, di aver tenuto conto del parere dell’Agenzia europea per i medicinali del 30 agosto 2019, del quadro normativo vigente e della necessità di assicurare che le variazioni escluse dalla valutazione non comportino rischi per la salute pubblica, la sanità animale o l’ambiente. Per alcune variazioni, l’allegato richiede che il fascicolo sia aggiornato con documentazione specifica, che siano disponibili studi di stabilità o di validazione, e che il soggetto interessato sia già presente nei sistemi informatici dell’Unione che conservano e forniscono i dati delle organizzazioni.

Ambito di applicazione

Il regolamento si applica ai medicinali veterinari autorizzati nell’Unione e alle modifiche della documentazione di autorizzazione all’immissione in commercio. Sono toccati, a seconda del tema, titolari AIC, fabbricanti, importatori, siti di confezionamento, siti di controllo qualità, fornitori di componenti del confezionamento e dispositivi, persone qualificate per la farmacovigilanza e titolari di VAMF. L’allegato include numerose limitazioni: alcune variazioni non sono ammesse per medicinali biologici, immunologici o sterili; altre non valgono per sostanze vegetali o preparazioni vegetali; altre ancora richiedono che il medicinale non sia destinato a specifiche forme o usi particolari.

Struttura dell’allegato

L’allegato è organizzato in quattro grandi blocchi:

• A: modifiche amministrative;
• B: modifiche della parte del fascicolo relativa alla qualità;
• C: modifiche della parte del fascicolo relativa a sicurezza, efficacia e farmacovigilanza;
• D: modifiche alla parte del fascicolo relativa al VAMF.

Sezione A – Modifiche amministrative

La sezione A comprende cambi di denominazione, indirizzo o contatti del titolare dell’AIC, di fabbricanti e fornitori della sostanza attiva, di titolari di ASMF, di fabbricanti di eccipienti, nonché di fabbricanti o importatori del prodotto finito. In linea generale, il regolamento richiede che l’entità giuridica o il sito fabbrichi lo stesso prodotto nello stesso luogo, e che il soggetto sia già integrato nei sistemi informatici dell’Unione ove previsto.

Tra le altre variazioni amministrative figurano:

• la modifica della denominazione di fantasia del medicinale veterinario, subordinata al completamento positivo della valutazione di accettabilità da parte dell’Agenzia o dell’autorità nazionale competente;
• la modifica della denominazione di una sostanza attiva o di un eccipiente, con l’obbligo che la sostanza resti la stessa;
• la modifica del codice ATCvet, possibile solo dopo l’aggiornamento del codice nell’indice pertinente.

Per i medicinali destinati a specie da produzione alimentare, la modifica della denominazione di una sostanza attiva o di un eccipiente richiede inoltre che la voce corrispondente nel regolamento (CE) n. 470/2009 sia modificata prima dell’attuazione.

Sezione B – Qualità: fabbricazione, specifiche, stabilità e confezionamento

Questa è la parte più ampia del regolamento e riguarda modifiche tecniche che, in presenza di condizioni rigorose, sono considerate non valutative.

Modifiche di siti, processi e controlli

Sono comprese la soppressione o sostituzione di siti di fabbricazione, siti di confezionamento, siti di controllo lotto, fabbricanti responsabili del rilascio dei lotti, fornitori di materie prime, nonché il trasferimento o l’introduzione di siti di controllo qualità e di micronizzazione. In molte ipotesi è richiesto che:

• la variazione non derivi da gravi lacune di fabbricazione;
• resti almeno un sito/fabbricante già autorizzato a svolgere la stessa funzione;
• il nuovo sito o fabbricante sia già integrato nei sistemi informatici dell’Unione;
• il trasferimento di metodo sia completato con successo;
• il sito sia autorizzato e ispezionato con esito soddisfacente.

Sono contemplate anche modifiche del fabbricante della sostanza attiva, dei siti di conservazione di Master Cell Bank e Working Cell Banks, nonché cambi di sito di confezionamento primario o secondario per prodotti finiti non sterili.

Specifiche, test e limiti

Il regolamento consente la soppressione di prove o parametri non significativi, l’aggiunta di nuovi test, il rafforzamento dei limiti e l’allineamento a metodi farmacopeici, purché non vi sia impatto su identità, qualità, purezza, potenza o sicurezza. In più punti si richiede:

• tabella comparativa tra vecchi e nuovi parametri/limiti;
• dati di convalida o di comparabilità;
• esclusione di metodi biologici, immunologici o immunochimici, salvo eccezioni limitate;
• assenza di nuove impurezze non qualificate o di effetti su impurezze totali, quando pertinente.

Sono regolati, tra l’altro, i cambi di specifiche per sostanze attive, eccipienti, prodotti intermedi, reagenti, confezionamento primario e prodotto finito, nonché l’introduzione dell’uniformità delle unità di dose in sostituzione di un metodo registrato, quando collegata a modifiche della Farmacopea europea.

Stabilità, conservazione e validità

Il regolamento disciplina la riduzione del periodo di ripetizione della prova o di conservazione, l’adozione di condizioni di conservazione più restrittive, la modifica di protocolli di stabilità e l’attuazione di cambi previsti in un Change Management Protocol approvato. Le condizioni ricorrenti sono l’assenza di eventi imprevisti o problemi di stabilità e, in alcuni casi, la disponibilità di studi di stabilità in tempo reale o VICH su almeno due lotti pilota o di produzione e per almeno tre mesi.

Sono previste anche regole sulla modifica del periodo di validità del prodotto finito, sul confezionamento più o meno protettivo, sulla forma e dimensione del contenitore, sul peso del rivestimento o dell’involucro delle capsule, e sulla modifica della composizione qualitativa o quantitativa del confezionamento primario di forme solide. In tali casi, il profilo di dissoluzione o disgregazione deve restare comparabile, salvo eccezioni per confezionamenti più resistenti.

Forma farmaceutica, dosaggio, lotto e confezione

Il regolamento ammette modifiche della forma farmaceutica o del dosaggio solo se le presentazioni residue consentono un dosaggio accurato senza ricorrere a combinazioni non autorizzate. Analogamente, la variazione della dimensione del lotto del prodotto finito o della sostanza attiva è soggetta a limiti quantitativi e a validazione, con regole specifiche per forme orali immediate, forme liquide non sterili e gas medicinali.

Le modifiche della dimensione della confezione devono rimanere coerenti con posologia e durata di trattamento approvate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, mentre la soppressione di forme o dosaggi separatamente autorizzati è trattata come revoca e non come variazione.

CEP, TSE e conformità alla Farmacopea europea

Una parte rilevante dell’allegato riguarda la presentazione di un CEP nuovo o aggiornato, anche TSE, per sostanze attive, materiali di partenza, reagenti, prodotti intermedi ed eccipienti non sterili, con requisiti di assenza di impatti sulle specifiche e sulla qualità, mantenimento del processo di fabbricazione e integrità della documentazione. È inoltre prevista una variazione specifica per la conformità piena alla Farmacopea europea o alla farmacopea nazionale, con regole particolari per il passaggio tra monografie, l’eliminazione di metodi interni obsoleti e l’aggiornamento delle specifiche.

Sezione C – Sicurezza, efficacia e farmacovigilanza

Questa sezione disciplina le modifiche che incidono sulla documentazione clinico-regolatoria e sul sistema di farmacovigilanza. Tra le variazioni ammesse figurano il cambio di nome, indirizzo o contatti della persona qualificata per la farmacovigilanza, l’aggiornamento di RCP, etichettatura e foglietto illustrativo per dare attuazione a:

• decisioni o procedure di deferimento nell’interesse dell’Unione ai sensi dell’articolo 83 del regolamento (UE) 2019/6;
• modifiche già valutate per il medicinale di riferimento, nel caso di generici o ibridi;
• misure di gestione del rischio in farmacovigilanza proposte dall’autorità competente o dall’Agenzia.

Sono inoltre disciplinati l’aggiornamento del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza, l’introduzione o modifica degli obblighi e condizioni dell’AIC, compreso il piano di gestione del rischio, nonché modifiche redazionali minori del RCP, dell’etichettatura e del foglietto illustrativo. Le modifiche non collegate al RCP devono restare minori, coerenti con le informazioni autorizzate, non promozionali e non compromettere la leggibilità.

Sezione D – Vaccine Antigen Master File (VAMF)

La sezione D contiene due ipotesi: le modifiche anagrafiche del titolare del certificato VAMF, purché il titolare dell’AIC resti la stessa entità giuridica; e l’inserimento nel fascicolo di autorizzazione di un VAMF già certificato nella seconda fase della procedura. In entrambi i casi, la condizione essenziale è che non vi sia impatto sulle proprietà del prodotto finito e che le sezioni pertinenti del fascicolo siano aggiornate.

Regole documentali trasversali

L’allegato richiede spesso la presentazione di:

• tabelle comparative tra specifiche, limiti, procedure o versioni precedenti e nuove;
• dati di convalida comparativi;
• risultati di studi di stabilità;
• dichiarazioni del fabbricante o della persona qualificata;
• copie aggiornate di CEP, VAMF o documentazione TSE.

In più punti il regolamento precisa che, se una variazione non comporta nuovi dati o una valutazione aggiuntiva, l’aggiornamento del fascicolo può essere effettuato come variazione non valutativa. Il sistema è quindi impostato come un elenco tassativo di variazioni minori, tipizzate e condizionate, che si fondano sulla dimostrazione di equivalenza tecnica e di assenza di rischio rilevante per il medicinale veterinario.