Direttiva 2009/9

Modifica della direttiva 2001/82/CE sui medicinali veterinari

La direttiva 2009/9/CE della Commissione aggiorna in modo organico l’allegato I della direttiva 2001/82/CE, che contiene i requisiti tecnici per le domande di autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali veterinari. L’intervento risponde all’esigenza di adeguare le regole scientifiche e documentali al progresso tecnico e di migliorare la valutazione di qualità, innocuità, residui ed efficacia.

Finalità e impostazione generale

La direttiva mira a rendere più robusta e armonizzata la valutazione dei dossier autorizzativi, rafforzando il contenuto probatorio richiesto ai richiedenti e la tracciabilità delle informazioni presentate alle autorità competenti. Il nuovo allegato valorizza le monografie della Farmacopea europea, i certificati di idoneità rilasciati dalla direzione europea per la qualità dei medicinali, le buone pratiche di fabbricazione e di laboratorio, nonché gli orientamenti scientifici dell’Agenzia europea per i medicinali.

Ambito di applicazione e struttura dell’allegato

Il nuovo allegato si applica ai medicinali veterinari non immunologici e immunologici, ma prevede anche regole speciali per domande generiche, medicinali biologici simili, medicinali di impiego veterinario ben noto, associazioni fisse, domande con consenso informato, circostanze eccezionali, medicinali omeopatici e prodotti particolari. L’allegato è articolato in quattro titoli: requisiti standard per medicinali non immunologici, requisiti standard per medicinali immunologici, requisiti per categorie specifiche di domande e requisiti per medicinali particolari.

Principi generali del dossier

Il richiedente deve presentare tutte le informazioni e i documenti richiesti dalla direttiva 2001/82/CE e dal nuovo allegato, includendo i dati favorevoli e sfavorevoli al prodotto, nonché le prove incomplete o abbandonate. La documentazione deve tener conto delle conoscenze scientifiche aggiornate e degli orientamenti pubblicati dall’Agenzia e dalla Commissione. Sono richiamati i requisiti di GMP per la fabbricazione, di GLP per prove farmacologiche, tossicologiche e di residui, e le norme sulla sperimentazione animale.

Qualità: composizione, fabbricazione, materie prime e controlli

Per i medicinali non immunologici, il dossier deve descrivere in modo dettagliato composizione qualitativa e quantitativa, sviluppo galenico, metodo di fabbricazione, controlli in corso di produzione, controlli sul prodotto finito, stabilità, confezionamento e dispositivi di somministrazione. Sono disciplinati il contenuto delle informazioni sulle sostanze attive, sugli eccipienti, sui contenitori e sui sistemi di chiusura, nonché sulle sostanze di origine biologica, con particolare attenzione a banche cellulari, agenti estranei, TSE e convalida dei processi di purificazione e inattivazione.

La direttiva consente, in presenza di determinati presupposti, l’uso di un Active Substance Master File per sostanze attive ben definite, con trasmissione diretta di parte delle informazioni dal produttore della sostanza attiva alle autorità competenti. Per i controlli di qualità, sono ammessi riferimenti alle monografie della Farmacopea europea o, in mancanza, alle farmacopee nazionali o di paesi terzi, purché sia dimostrata l’adeguatezza della monografia alternativa. Per il prodotto finito, le prove devono coprire identificazione, dosaggio, impurità, degradazione, limiti di tolleranza e, se necessario, titolazioni biologiche.

Sicurezza, residui e rischio ambientale

La parte dedicata all’innocuità richiede prove articolate di tossicità acuta e a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, genotossicità, cancerogenicità, sicurezza dell’utilizzatore, sviluppo della resistenza e valutazione del rischio ambientale. Le prove devono consentire di valutare sia i rischi per l’animale trattato sia quelli per l’uomo, in particolare attraverso i residui negli alimenti di origine animale e l’esposizione professionale durante la somministrazione.

Per i medicinali destinati ad animali produttori di alimenti sono richiesti studi sul metabolismo e sulla deplezione dei residui, con metodo analitico convalidato e con proposta di tempi di attesa. Il metodo analitico deve essere descritto in modo da risultare riproducibile e deve soddisfare criteri di specificità, accuratezza, precisione, sensibilità e robustezza. La valutazione del rischio ambientale è obbligatoria e, di regola, si svolge in due fasi; per i prodotti contenenti o consistenti in OGM si richiamano anche gli obblighi documentali della direttiva 2001/18/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004.

Efficacia: prove precliniche e cliniche

Le prove precliniche devono chiarire il meccanismo d’azione, la farmacodinamica, la farmacocinetica, la tolleranza nelle specie di destinazione e, se del caso, la resistenza. Le prove cliniche devono dimostrare l’efficacia secondo il regime posologico proposto e nelle condizioni reali di impiego, preferibilmente mediante studi controllati e con adeguati criteri statistici. Il dossier dell’efficacia deve contenere sia i risultati positivi sia quelli negativi, con protocolli dettagliati, dati individuali o collettivi, e una discussione obiettiva delle conclusioni.

Requisiti specifici per i medicinali immunologici

Per i medicinali veterinari ad azione immunologica, la direttiva detta regole specifiche su composizione, fabbricazione, controllo delle materie prime, controlli in processo, prova di sterilità/purezza, umidità residua, inattivazione, omogeneità dei lotti e stabilità. Le prove di innocuità riguardano la sicurezza della dose singola, del sovradosaggio, delle dosi ripetute, le funzioni immunologiche, la trasmissione degli agenti vivi, la virulenza residua dei vaccini attenuati e il rischio ambientale. La prova dei residui non è normalmente richiesta, salvo che il prodotto contenga coadiuvanti o conservanti potenzialmente rilevanti per gli alimenti.

Le prove di efficacia immunologica devono essere supportate da challenge studies, da studi in campo e dalla dimostrazione che l’effetto del vaccino si realizza nelle categorie di animali e con le vie di somministrazione proposte. Se il prodotto è parte di un programma vaccinale o è compatibile con altri vaccini, deve essere provata anche l’efficacia dell’associazione o del sistema di vaccinazione. Per i vaccini diagnostici o marcatori, occorre spiegare l’interpretazione delle reazioni e, quando l’efficacia si fonda su test in vitro, fornire dati sufficienti sulla validità di tali test.

Domande specifiche: generici, biologici simili, uso veterinario ben noto, associazioni e consenso informato

Il titolo III disciplina il contenuto del dossier per domande generiche, che devono dimostrare identità qualitativa e quantitativa delle sostanze attive, stessa forma farmaceutica e bioequivalenza rispetto al medicinale di riferimento, oltre alla valutazione del rischio ambientale. Per i medicinali biologici simili, quando non si ricade nella definizione di generico, possono essere richiesti ulteriori dati tossicologici, di innocuità e clinici, caso per caso.

Per i medicinali di uso veterinario ben noto, il richiedente può basarsi su bibliografia scientifica, studi post-autorizzativi ed esperienza epidemiologica; il periodo minimo per qualificare un uso come “ben noto” è di almeno dieci anni di uso sistematico e documentato nella Comunità. Per le associazioni fisse, non è necessario ripetere integralmente tutti gli studi su ciascuna sostanza attiva, se la documentazione sulle singole componenti e gli studi sull’associazione giustificano l’omissione. Le domande con consenso informato possono rinviare al dossier del medicinale di riferimento senza presentare i riassunti dettagliati e critici su qualità, innocuità ed efficacia; le domande in circostanze eccezionali possono ottenere un’AIC con obblighi specifici qualora non sia possibile fornire dati completi nelle normali condizioni d’impiego.

Requisiti particolari: VAMF, dossier multiceppo e omeopatici

Per alcuni vaccini, la direttiva introduce il Vaccine Antigen Master File, parte autonoma del dossier contenente tutte le informazioni di qualità su ciascun antigene vaccinale e utilizzabile per uno o più vaccini monovalenti o polivalenti. Per alcuni prodotti contro virus antigenicamente variabili, come afta epizootica, influenza aviaria e febbre catarrale degli ovini, è previsto il dossier multiceppo, volto a consentire una valutazione scientifica unica delle diverse opzioni di ceppi o combinazioni di ceppi.

Per i medicinali veterinari omeopatici, il nuovo allegato stabilisce specifiche regole su terminologia latina, controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari, controlli del prodotto finito e dimostrazione della stabilità. Ogni informazione mancante deve essere giustificata; nel caso della registrazione semplificata, restano applicabili i vincoli relativi alle sostanze impiegate in animali produttori di alimenti, in coerenza con la disciplina sui residui.

Recepimento, decorrenza e obblighi formali degli Stati membri

L’articolo 2 impone il recepimento entro il 6 settembre 2009, con comunicazione immediata alla Commissione delle misure nazionali e di una tavola di concordanza. La direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e vincola gli Stati membri quanto al risultato da raggiungere, lasciando loro la scelta della forma e dei mezzi di trasposizione. Per i professionisti, il punto operativo centrale è l’adeguamento della documentazione autorizzativa alle nuove regole dell’allegato I e alle prassi tecniche richiamate da farmacopea, EMEA/EMA e Commissione.