Tribunale, Sentenza T-483/22

Nexviadyme – avalglucosidase alfa: NAS e medicinale orfano

La pronuncia riguarda il ricorso ex articolo 263 TFUE proposto da Sanofi BV contro la decisione di esecuzione della Commissione del 24 giugno 2022 che ha concesso l’AIC centralizzata a Nexviadyme – avalglucosidase alfa, senza riconoscere lo status di nuova sostanza attiva e disponendo al contempo che il medicinale non fosse più classificato come orfano. La controversia si colloca all’incrocio tra disciplina dei medicinali biologici, protezione regolatoria dei dati, esclusività di mercato per gli orfani e controlli scientifici esercitati dal CHMP e dal COMP dell’EMA.

Fatti e iter amministrativo

Sanofi era già titolare dell’AIC di Myozyme, medicinale contenente alglucosidase alfa. Nexviadyme deriva dalla modifica della struttura molecolare di alglucosidase alfa mediante coniugazione con copie di un glicano sintetico (E13). Nel 2014 la Commissione aveva già designato il prodotto in sviluppo come medicinale orfano per la malattia di Pompe. Nel 2020 Sanofi presentava la domanda di AIC centralizzata per Nexviadyme, chiedendo anche che avalglucosidase alfa fosse riconosciuta NAS e che la designazione orfana fosse mantenuta.

Il CHMP, dopo l’esame iniziale e la re-examination, ha concluso che avalglucosidase alfa non era una NAS. Il COMP, separatamente, ha concluso che Nexviadyme non aveva dimostrato un "significant benefit" rispetto a Myozyme e ha raccomandato la rimozione dal Registro UE dei medicinali orfani. La Commissione ha adottato la decisione finale facendo propri entrambi gli esiti scientifici.

Quadro normativo rilevante

Il Tribunale richiama anzitutto la nozione di medicinale biologico e di sostanza attiva contenute nella direttiva 2001/83/CE, in particolare l’allegato I e l’articolo 1, paragrafo 3a. Rilevano poi il regolamento n. 726/2004, che disciplina la procedura centralizzata e la protezione dei dati/mercato all’articolo 14, paragrafo 11, nonché il regolamento n. 141/2000 sui medicinali orfani e il regolamento n. 847/2000 sul concetto di "significant benefit".

Ai fini della NAS, il Tribunale considera centrale l’Annex I al Notice to Applicants, che distingue tra sostanze non precedentemente autorizzate e sostanze biologiche già autorizzate ma diverse in modo significativo per sicurezza/efficacia in ragione di struttura molecolare, fonte o processo di fabbricazione. Per la questione degli orfani, rileva l’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), del regolamento n. 141/2000, che richiede la prova di un vantaggio significativo se esiste già un trattamento soddisfacente.

Standard di sindacato giurisdizionale

Il Tribunale ribadisce la distinzione tra controllo di legalità formale delle opinioni scientifiche dell’EMA e controllo, limitato al manifesto errore di valutazione, dell’esercizio del potere discrezionale della Commissione. Le opinioni del CHMP e del COMP, nonché i rispettivi assessment report e final positions, fanno parte integrante della motivazione della decisione impugnata quando la Commissione si limiti a confermarle.

Diniego implicito dello status NAS: motivazione sufficiente

Quanto al primo motivo, il Tribunale esclude che la motivazione fosse carente. Il CHMP aveva spiegato che avalglucosidase alfa non poteva qualificarsi come NAS "in sé" ai sensi della prima indent, perché strutturalmente collegata ad alglucosidase alfa e avente il medesimo therapeutic moiety, identificato con il medesimo amino acid sequence. Il CHMP aveva inoltre chiarito che le glicani sintetiche aggiunte potevano rilevare solo alla luce della terza indent, cioè solo se dimostrassero differenze significative di sicurezza o efficacia.

Quanto alla terza indent, il Tribunale osserva che il CHMP aveva spiegato perché i dati preclinici e clinici, inclusi quelli dello studio COMET, non dimostrassero una differenza clinicamente significativa: la non inferiorità non basta, i test successivi non erano metodologicamente solidi e le analisi post hoc o secondarie non erano sufficientemente affidabili. La motivazione è stata ritenuta comprensibile, contestualizzata e sufficiente ai sensi dell’articolo 296 TFUE.

NAS: nessun errore di diritto nell’uso del Notice to Applicants

Il Tribunale respinge l’argomento secondo cui il CHMP avrebbe dovuto applicare il criterio dell’estensione di AIC dell’articolo 1, punto 1(c), dell’allegato I al regolamento n. 1234/2008. La domanda di Sanofi era una domanda piena di AIC, non una richiesta di estensione di una AIC preesistente. Le due procedure hanno basi giuridiche, scopi e dossier differenti; il regolamento n. 1234/2008 non definisce la NAS e non è il parametro corretto per questa valutazione.

Il Tribunale ritiene legittimo che CHMP e Commissione abbiano interpretato la prima indent dell’Annex I al Notice to Applicants in combinazione con la terza indent, utilizzando concetti scientifici quali therapeutic moiety, basic structural element e amino acid sequence. Tali nozioni non devono essere espressamente codificate nella normativa per essere impiegate in una valutazione scientifica complessa. Il Tribunale sottolinea anche che una mera modifica di una sostanza già autorizzata non basta, di per sé, a ottenere la qualifica di NAS, altrimenti si aggirerebbe la logica delle protezioni regolatorie e della global marketing authorisation.

NAS: standard di prova sulla terza indent

Sulla terza indent, il Tribunale afferma che la prova deve essere concreta, affidabile e sufficiente a dimostrare differenze significative di sicurezza o efficacia rispetto alla sostanza già autorizzata. Non è sufficiente un semplice "sufficient indication" né un approccio probabilistico attenuato; la differenza deve oltrepassare una soglia qualitativa o quantitativa e produrre un positivo impatto clinico, non una mera non-inferiorità. La complessità scientifica del dossier non abbassa lo standard di prova.

Il Tribunale approva il modo in cui il CHMP ha valorizzato la struttura gerarchica delle ipotesi nello studio COMET: il successo dell’ipotesi primaria di non inferiorità non consente di sostituire, senza adeguata giustificazione metodologica, il fallimento dell’ipotesi di superiorità con analisi secondarie o post hoc. Le criticità metodologiche e la mancanza di robustezza dei dati di efficacia, sicurezza e qualità giustificavano il diniego della NAS.

Good administration, imparzialità e diritto di essere ascoltato

Nel secondo motivo il Tribunale esclude violazioni dell’articolo 41 della Carta. Gli atti interni della segreteria EMA, del Biologics Working Party e i minute meetings non dimostravano che l’Agenzia avesse imposto un esito al CHMP o che il procedimento fosse stato condotto con parzialità. Il Biologics Working Party aveva un mandato regolamentare di supporto e le sue valutazioni erano intermedie, non decisorie.

È stato escluso anche che il mancato accesso a un draft reflection paper non pubblicato o a talune raccomandazioni interne avesse potuto incidere sull’esito del procedimento: il contenuto scientifico era già noto e, comunque, l’eventuale irregolarità non era tale da poter modificare la decisione. Parimenti, il diritto di essere ascoltato non imponeva un’audizione separata dinanzi al working party, poiché il richiedente aveva già potuto esporre le proprie osservazioni per iscritto e oralmente davanti al CHMP.

Medicinale orfano: significant benefit e rimozione dal Registro

Sul terzo motivo, il Tribunale conferma che la fase di conferma della designazione orfana alla data dell’AIC richiede una nuova e completa rivalutazione alla luce dei dati disponibili al momento. In presenza di un trattamento soddisfacente già autorizzato, il richiedente deve provare un "significant benefit" inteso come vantaggio clinicamente rilevante o importante contributo alla cura; la prova deve essere positiva e non può fondarsi su presunzioni o affermazioni generali.

Il COMP aveva esaminato le analisi aggiuntive sullo studio COMET, i dati di simulazione, gli esiti riferiti dai pazienti, i dati sui bambini piccoli, i dati sugli adulti con risposta modesta a Myozyme, la posologia e la sicurezza. Ha ritenuto che nessuno di questi elementi, singolarmente o complessivamente, fosse conclusivo: limiti metodologici, campioni ridotti, bias, natura esplorativa dei dati e assenza di evidenza robusta sulla superiorità impedivano di dimostrare un vantaggio significativo. Il Tribunale respinge quindi anche la censura di eccesso di severità dello standard di prova.

Dispositivo

Il ricorso è integralmente respinto. Sanofi è condannata alle spese nei confronti della Commissione; EMA ed Eucope sopportano le proprie spese.