Corte di giustizia, Sentenza C-29/17

Riconfezionamento di Avastin per uso oftalmico off-label e rimborsabilità a carico del SSN

La sentenza riguarda un rinvio pregiudiziale del Consiglio di Stato italiano relativo alla disciplina nazionale che consente l’impiego, a carico del Servizio sanitario nazionale, di Avastin per il trattamento di patologie oculari non coperte dall’autorizzazione all’immissione in commercio. La Corte è chiamata a verificare la compatibilità di tale disciplina con la normativa UE sui medicinali, con il sistema di farmacovigilanza e con le regole sulla trasparenza delle misure di rimborso.

Contesto fattuale e procedimento principale

Il giudizio nazionale nasce dal ricorso di Novartis Farma contro un parere del Consiglio Superiore di Sanità e contro determine dell’AIFA che avevano inserito l’uso oftalmico di bevacizumab (Avastin) nell’elenco dei medicinali erogabili a carico del SSN. Il medicinale viene riconfezionato in monodosi per uso intravitreale, in strutture ospedaliere, secondo condizioni fissate dall’AIFA per la tutela dei pazienti.

La controversia si inserisce nel confronto tra Avastin e Lucentis: entrambi sono medicinali biotecnologici soggetti alla procedura centralizzata, ma con indicazioni autorizzate diverse e prezzi molto differenti. Novartis contesta che la misura italiana favorisca l’uso sistematico di un farmaco off-label per ragioni economiche, senza rispettare il carattere imperativo dell’AIC e senza considerare correttamente le competenze dell’EMA.

Normativa rilevante

La Corte richiama in particolare:

• la direttiva 2001/83/CE, soprattutto gli articoli 2, 3, 4, 5, 6, 23, 40 e 101;
• la direttiva 89/105/CEE, articolo 1, paragrafo 3;
• il regolamento (CE) n. 726/2004, in particolare gli articoli 1, 3, 25, 25 bis e 26;
• l’articolo 168, paragrafo 7, TFUE, che preserva la competenza degli Stati membri in materia di organizzazione e finanziamento dei sistemi sanitari;
• la normativa italiana contenuta nell’articolo 1, commi 4 e 4-bis, del decreto-legge n. 536/1996.

Le questioni sottoposte alla Corte

Il Consiglio di Stato chiedeva, in sostanza:

• se la direttiva 2001/83 osti a una normativa nazionale che, per contenere la spesa, incentivi l’uso off-label di un farmaco già autorizzato, anche in presenza di alternative autorizzate;
• se il riconfezionamento seriale in farmacia dell’Avastin possa beneficiare dell’esclusione prevista per i medicinali preparati in farmacia dall’articolo 3, punto 1, della direttiva;
• se il regolamento n. 726/2004 impedisca a un’autorità nazionale come l’AIFA di monitorare la sicurezza di un medicinale soggetto a procedura centralizzata e usato off-label;
• se la direttiva 89/105 impedisca la rimborsabilità di un medicinale usato al di fuori dell’AIC.

Ricevibilità

La Corte respinge le eccezioni di irricevibilità sollevate da vari governi e parti. Le questioni sono ritenute pertinenti perché riguardano direttamente la compatibilità, con il diritto UE, delle misure nazionali che consentono l’uso e la rimborsabilità dell’Avastin per indicazioni non autorizzate.

Ragionamento della Corte: rapporto tra competenze nazionali e diritto UE

La Corte ricorda che l’articolo 168, paragrafo 7, TFUE lascia agli Stati membri la competenza a organizzare i sistemi sanitari e a decidere su prezzi e rimborsabilità dei medicinali. Tuttavia, nell’esercizio di tale competenza, gli Stati membri devono rispettare il diritto dell’Unione. La normativa UE non vieta in sé la prescrizione off-label né il riconfezionamento per tale uso, ma richiede il rispetto delle condizioni previste dal diritto settoriale.

Seconda questione: ambito di applicazione della direttiva 2001/83 e articolo 3, punto 1

La Corte afferma che l’articolo 3, punto 1, della direttiva 2001/83 non si applica all’Avastin riconfezionato alle condizioni fissate dalle misure italiane. La deroga riguarda infatti i medicinali “preparati” in farmacia, cioè prodotti in farmacia come formula magistrale o officinale, mentre Avastin è un medicinale industriale già immesso in commercio.

Le operazioni di riconfezionamento per uso intravitreale non trasformano il medicinale in una formula magistrale né in una formula officinale, perché non ne modificano sostanzialmente la composizione o gli elementi essenziali. Un’interpretazione diversa interromperebbe il controllo lungo tutta la catena di distribuzione, in contrasto con il considerando 35 della direttiva e con il sistema di farmacovigilanza.

La Corte sottolinea inoltre che l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, e l’articolo 40, paragrafo 2, sarebbero privati di effetto utile se il successivo riconfezionamento bastasse a sottrarre il medicinale alla direttiva.

Prima questione: AIC, riconfezionamento e autorizzazione di fabbricazione

Quanto all’articolo 6 della direttiva 2001/83, la Corte dichiara che esso non osta alle misure nazionali impugnate. Il riconfezionamento dell’Avastin per uso oftalmico off-label, se effettuato sulla base di una ricetta individuale e da una farmacia abilitata ai fini della somministrazione ospedaliera, non richiede una nuova AIC.

La Corte richiama la propria giurisprudenza precedente, in particolare:

• la sentenza Novartis Pharma, C-535/11, secondo cui il riconfezionamento dell’Avastin per uso intravitreale non necessita di una nuova AIC se non altera il medicinale e avviene su prescrizione individuale;
• la sentenza Caronna, relativa all’autorizzazione di fabbricazione;
• la sentenza Aventis, distinta perché concernente una modifica di confezioni nell’ambito della commercializzazione.

Se le operazioni sono svolte da farmacisti in farmacia soltanto per la fornitura al dettaglio, può operare la deroga dell’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, e non è richiesta un’autorizzazione di fabbricazione. Di conseguenza, la Corte non ritiene necessario pronunciarsi sull’articolo 5 della direttiva.

Quarta questione: direttiva 89/105/CEE

La Corte non risponde nel merito alla quarta questione, perché la soluzione già data alla prima questione rende superflua l’analisi dell’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105. La questione della rimborsabilità resta dunque assorbita dalla compatibilità delle misure nazionali con la direttiva 2001/83.

Terza questione: regolamento n. 726/2004, competenze EMA e farmacovigilanza

La Corte esclude che gli articoli 3, 25 e 26 del regolamento n. 726/2004 ostino alla misura nazionale che attribuisce all’AIFA poteri di monitoraggio e di adozione di misure per la sicurezza dei pazienti. Poiché il riconfezionamento in questione non richiede una nuova AIC, la normativa italiana non invade la competenza esclusiva dell’EMA nell’esame delle domande di autorizzazione centralizzata.

In materia di farmacovigilanza, la Corte osserva che il sistema UE già comprende anche gli usi non conformi all’AIC. I meccanismi previsti dal regolamento n. 726/2004 associano le autorità nazionali all’EMA e ne prevedono il coordinamento. Ne consegue che una misura nazionale può prevedere monitoraggio e interventi aggiuntivi, purché tali attività completino o rafforzino il sistema europeo di farmacovigilanza e non lo contraddicano.

Dispositivo

La Corte conclude che:

• l’Avastin riconfezionato alle condizioni previste dalla normativa italiana resta soggetto alla direttiva 2001/83;
• l’articolo 6 della direttiva non osta alle misure nazionali che disciplinano il riconfezionamento per uso oftalmico off-label;
• gli articoli 3, 25 e 26 del regolamento n. 726/2004 non ostano alla competenza dell’AIFA di monitorare tali medicinali e di adottare misure a tutela della sicurezza.

Principi utili per la pratica

Per gli operatori del diritto sanitario e farmaceutico, la pronuncia chiarisce che:

• l’uso off-label non è di per sé vietato dal diritto UE, ma resta incardinato nel sistema di autorizzazione e controllo;
• il riconfezionamento di un medicinale industriale non lo trasforma automaticamente in una preparazione galenica esclusa dalla direttiva;
• le autorità nazionali conservano margini di intervento su rimborso e sicurezza, ma non possono alterare il riparto di competenze fissato dal diritto UE;
• la farmacovigilanza nazionale può operare in parallelo al sistema europeo, purché in funzione complementare.