Tribunale, Sentenza T-211/18

Diniego di AIC del Fanaptum (iloperidone)

La pronuncia riguarda un ricorso ex articolo 263 TFUE proposto da Vanda Pharmaceuticals Ltd contro la decisione di esecuzione con cui la Commissione ha negato l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale Fanaptum, a base di iloperidone, nell’ambito della procedura centralizzata prevista dal regolamento n. 726/2004. La controversia verte soprattutto sulla valutazione scientifica del CHMP/EMA in ordine al rapporto rischio/beneficio del medicinale.

Fatti e procedimento amministrativo

La ricorrente, titolare negli Stati Uniti dell’AIC del Fanaptum, ha presentato nel 2015 una domanda di AIC all’EMA. Il CHMP ha emesso un primo parere negativo il 20 luglio 2017; dopo la richiesta di riesame della ricorrente e l’intervento di un gruppo scientifico consultivo, il CHMP ha confermato il parere negativo il 9 novembre 2017. La Commissione ha quindi adottato la decisione di esecuzione C(2018) 252 final del 15 gennaio 2018, notificata il giorno successivo, con cui ha negato l’AIC.

Ricevibilità

Il Tribunale dichiara il ricorso irricevibile nella parte in cui mira all’annullamento autonomo del parere e della relazione di valutazione del CHMP. Tali atti sono qualificati come misure preparatorie, prive di contenuto autonomo e destinate a confluire nella decisione finale della Commissione; il loro contenuto può però essere considerato come parte integrante della motivazione della decisione impugnata.

Normativa e quadro di valutazione

Il Tribunale richiama il sistema della procedura centralizzata di AIC, fondato su una valutazione scientifica di alto livello da parte dell’EMA e del CHMP. Ricorda che, ai sensi del regolamento n. 726/2004 e della direttiva 2001/83/CE, l’AIC deve essere negata quando il richiedente non dimostri adeguatamente qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale; il rapporto rischio/beneficio deve essere favorevole. L’onere della prova grava sul richiedente, mentre la tutela della salute pubblica e il principio di precauzione prevalgono su considerazioni economiche.

Estensione del controllo giurisdizionale

Il Tribunale ribadisce che non può sostituirsi alle autorità scientifiche dell’Unione nella valutazione di dati medico-scientifici complessi. Il controllo si limita alla regolarità del procedimento, alla coerenza interna e alla motivazione del parere del CHMP, oltre che all’assenza di errore manifesto, sviamento di potere o superamento dei limiti del potere discrezionale. Poiché la Commissione ha recepito il parere del CHMP, il controllo investe anche tutte le considerazioni contenute in quel parere e nella relativa relazione di valutazione.

Primo motivo: rischio aritmogeno e difetto di motivazione

La ricorrente sostiene che il CHMP avrebbe valutato in modo errato il rischio di aritmia da prolungamento dell’intervallo QT e avrebbe ignorato le linee guida QT, i dati post-marketing e l’effetto di un gruppo scientifico consultivo. Il Tribunale respinge la censura: il parere e la relazione del CHMP espongono in modo chiaro le ragioni scientifiche del diniego, fondandosi su dati preclinici, su uno studio completo sul QTc, sul programma clinico complessivo e su casi di morti cardiache/improvvise non spiegate. La valutazione dei dati post-immissione in commercio non è stata esclusa in principio, ma ritenuta non conclusiva e metodologicamente poco affidabile.

Linee guida QT e soglie di rischio

Quanto agli orientamenti QT, il Tribunale afferma che essi non fissano soglie assolute di sicurezza, ma solo criteri di valutazione da adattare al caso concreto. Il CHMP poteva quindi considerare preoccupanti i dati sull’iloperidone anche senza attendere superamenti uniformi e generalizzati di una soglia standard. Il potenziale aritmogeno è stato ritenuto sufficiente a giustificare un parere negativo, senza che fosse necessario dimostrare un rischio cardiaco “reale significativo” in termini di mortalità accertata.

Dati post-immissione in commercio e parità di trattamento

Il Tribunale osserva che il CHMP ha effettivamente esaminato i dati post-marketing statunitensi, ma li ha giudicati poco attendibili per limiti metodologici, tra cui l’uso di popolazioni non comparabili e l’impossibilità di stimare in modo affidabile la sottosegnalazione. Non emerge una deviazione ingiustificata dalla prassi dell’EMA, né una violazione della parità di trattamento per il solo fatto che, in altre procedure, dati post-commercializzazione siano stati considerati rilevanti.

Influenza del gruppo di esperti ad hoc

Le censure relative all’asserita indebita influenza del gruppo scientifico consultivo e a un presunto conflitto di interessi di uno dei suoi membri vengono respinte. Il gruppo aveva funzione soltanto consultiva e non vincolante; inoltre, la ricorrente stessa aveva chiarito di non voler dedurre un vero motivo di imparzialità o di conflitto di interessi, ma solo una possibile spiegazione del ragionamento del CHMP. Il Tribunale ritiene tali argomenti infondati.

Secondo motivo: misure di minimizzazione del rischio

La ricorrente contesta l’insufficienza delle misure di minimizzazione del rischio proposte, tra cui avvertenze nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, controindicazioni, genotipizzazione e monitoraggio ECG, nonché la limitazione all’uso di seconda linea. Il Tribunale rileva che il CHMP ha spiegato in modo plausibile perché tali misure non bastassero a gestire il rischio: il nesso tra esposizione all’iloperidone ed eventi come torsioni di punta è complesso e influenzato da fattori ignoti o aleatori; l’ECG al Tmax può non essere affidabile; la genotipizzazione controlla solo parzialmente il rischio; la corretta attuazione delle misure non sarebbe garantita in tutti gli ambienti clinici.

Proporzionalità

Quanto alla proporzionalità, il Tribunale afferma che, una volta accertato un rapporto rischio/beneficio negativo, il rifiuto dell’AIC è la conseguenza necessaria prevista dal sistema normativo e non può essere sostituito da una misura meno gravosa che consenta la commercializzazione. La tutela della salute pubblica prevale, e il rifiuto non è manifestamente sproporzionato.

Parità di trattamento

La ricorrente invoca anche il confronto con altri medicinali, come sertindolo e cariprazina. Il Tribunale respinge la censura: le situazioni non sono comparabili, perché i dati scientifici di sicurezza sono differenti e, in parte, riferiti a classi terapeutiche diverse. Inoltre, eventuali decisioni precedenti meno rigorose non possono imporre il rilascio dell’AIC nel caso dell’iloperidone, che deve essere valutato autonomamente sulla base dei dati scientifici presentati.

Terzo motivo: lento inizio d’azione

Il Tribunale considera non fondato l’argomento secondo cui il lento inizio d’azione dell’iloperidone sarebbe irrilevante o contraddittorio rispetto alla valutazione del CHMP. Tale caratteristica, pur non costituendo di per sé un ostacolo assoluto, assume rilievo negativo nel trattamento delle riacutizzazioni acute della schizofrenia e contribuisce, insieme al profilo di sicurezza, alla conclusione sul rapporto rischio/beneficio negativo.

Quarto motivo: pretesa introduzione di una condizione supplementare

La ricorrente sostiene che il CHMP avrebbe illegittimamente richiesto la dimostrazione della superiorità del medicinale rispetto ad altri trattamenti. Il Tribunale chiarisce che il CHMP non ha introdotto una nuova condizione di legge: si è limitato a esaminare, in risposta all’argomento del “bisogno medico non soddisfatto”, se l’iloperidone offrisse vantaggi terapeutici sufficienti rispetto ai rischi. Il diniego deriva dal rapporto rischio/beneficio negativo, non da un requisito comparativo autonomo.

Quinto motivo: valutazione globale del rapporto rischio/beneficio

Il quinto motivo viene respinto perché non aggiunge elementi nuovi rispetto ai precedenti. Il Tribunale conferma che il CHMP ha effettuato una valutazione complessiva coerente: i benefici del medicinale, pur esistenti, non erano sufficienti a superare i principali problemi di sicurezza, soprattutto in un settore nel quale la tutela della salute pubblica deve prevalere. Non emergono né motivazione insufficiente né errore manifesto.

Dispositivo

Il Tribunale respinge integralmente il ricorso e condanna Vanda Pharmaceuticals Ltd alle spese.