Regolamento (UE) 2007/1394

Medicinali per terapie avanzate: autorizzazione, supervisione e farmacovigilanza

Il regolamento (CE) n. 1394/2007 istituisce un quadro armonizzato per i medicinali innovativi basati su geni, cellule e tessuti, in considerazione della loro complessità scientifica e del rilevante impatto sulla tutela della salute pubblica. Esso integra la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004, assicurando una valutazione scientifica centralizzata e specializzata nell’Unione.

Ambito di applicazione e categorie di prodotti

Il regolamento si applica ai medicinali per uso umano destinati all’immissione in commercio negli Stati membri, quando siano preparati industrialmente o mediante un processo industriale. Rientrano nel suo ambito:

• medicinali di terapia genica;
• medicinali di terapia cellulare somatica;
• prodotti di ingegneria tessutale;
• medicinali per terapie avanzate combinati con dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi.

I prodotti di ingegneria tessutale devono contenere o consistere di cellule o tessuti ottenuti mediante ingegneria cellulare o tessutale ed essere presentati o utilizzati per rigenerare, riparare o sostituire un tessuto umano. Possono contenere cellule o tessuti umani o animali, vitali o non vitali, nonché biomolecole, biomateriali, sostanze chimiche, supporti o matrici.

Sono escluse le preparazioni costituite esclusivamente da cellule o tessuti non vitali, prive di cellule o tessuti vitali e non caratterizzate da un’azione principalmente farmacologica, immunologica o metabolica. Sono inoltre escluse dal regime centralizzato le preparazioni ospedaliere non ripetitive disciplinate dall’articolo 3, punto 7, della direttiva 2001/83/CE, come modificata dall’articolo 28 del regolamento.

Definizioni e criteri di classificazione

Le cellule o i tessuti sono considerati di ingegneria tessutale quando hanno subito una manipolazione rilevante, tale da modificarne caratteristiche biologiche, funzioni fisiologiche o proprietà strutturali pertinenti alla rigenerazione, riparazione o sostituzione, oppure quando sono destinati a una funzione essenziale diversa nel beneficiario rispetto al donatore.

Non costituiscono manipolazioni rilevanti, ai sensi dell’allegato I, il taglio, la macinazione, la sagomatura, la centrifugazione, l’immersione in soluzioni antibiotiche o antimicrobiche, la sterilizzazione, l’irradiazione, la separazione, concentrazione o purificazione cellulare, la filtrazione, la liofilizzazione, il congelamento, la crioconservazione e la vetrificazione.

Quando un prodotto rientra contemporaneamente nella definizione di prodotto di ingegneria tessutale e di medicinale di terapia cellulare somatica, prevale la qualificazione come prodotto di ingegneria tessutale. Quando rientra sia nella terapia genica sia nella terapia cellulare somatica o nell’ingegneria tessutale, prevale la qualificazione come medicinale di terapia genica. Un prodotto contenente componenti autologhe e allogeniche è considerato destinato a uso allogenico.

Preparazioni ospedaliere e competenze nazionali

La disciplina unionale non impedisce agli Stati membri di vietare o limitare l’uso di specifici tipi di cellule umane o animali, né la vendita, fornitura o utilizzazione di medicinali che le contengono, le costituiscono o ne derivano, per motivi non disciplinati dal diritto dell’Unione. Gli Stati membri devono comunicare tali legislazioni alla Commissione, che raccoglie le informazioni in un registro accessibile al pubblico.

Le preparazioni ospedaliere escluse dal regolamento devono essere:

• preparate su base non ripetitiva;
• conformi a specifici requisiti di qualità;
• utilizzate in un ospedale situato nello stesso Stato membro;
• impiegate sotto l’esclusiva responsabilità professionale di un medico;
• realizzate in esecuzione di una prescrizione medica individuale;
• destinate a un determinato paziente.

La fabbricazione è autorizzata dall’autorità nazionale competente. Gli Stati membri devono garantire sistemi nazionali di tracciabilità e farmacovigilanza e requisiti di qualità equivalenti a quelli previsti per i medicinali per terapie avanzate autorizzati ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004.

Donazione, approvvigionamento e controllo di cellule e tessuti

Quando il medicinale contiene cellule o tessuti umani, la donazione, l’approvvigionamento e i controlli devono essere effettuati conformemente alla direttiva 2004/23/CE. Il regolamento integra tale disciplina senza derogare ai suoi principi fondamentali.

La normativa tiene conto anche dei requisiti relativi a anonimato del donatore e del ricevente, altruismo e solidarietà, nonché dell’obiettivo di promuovere donazioni volontarie e gratuite di cellule e tessuti.

Sperimentazione clinica e fabbricazione

Ai prodotti di ingegneria tessutale si applicano le norme della direttiva 2001/20/CE previste per i medicinali di terapia genica e di terapia cellulare somatica, in particolare quelle relative alle prove cliniche. La Commissione, previa consultazione dell’Agenzia, deve elaborare linee guida dettagliate sulla buona pratica clinica specifica per i medicinali per terapie avanzate.

La fabbricazione deve rispettare i principi delle buone prassi di fabbricazione applicabili ai medicinali per uso umano e ai medicinali sperimentali. L’articolo 5 prevede l’elaborazione di linee guida specifiche, adeguate alla natura particolare dei processi produttivi delle terapie avanzate.

Dispositivi medici e medicinali combinati

I medicinali combinati per terapie avanzate comprendono uno o più dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi e una componente cellulare o tessutale che contiene cellule o tessuti vitali oppure esercita un’azione primaria rispetto al dispositivo.

I dispositivi incorporati devono rispettare:

• i requisiti essenziali dell’allegato I della direttiva 93/42/CEE, per i dispositivi medici;
• i requisiti essenziali dell’allegato 1 della direttiva 90/385/CEE, per i dispositivi medici impiantabili attivi.

L’Agenzia effettua la valutazione finale del prodotto nel suo complesso. La domanda deve contenere la prova della conformità della parte costituita dal dispositivo e, ove disponibili, i risultati della valutazione effettuata da un organismo notificato. L’Agenzia riconosce tali risultati, potendo richiedere all’organismo notificato le informazioni necessarie entro un mese. Se la valutazione non è disponibile, l’Agenzia può chiedere un parere a un organismo notificato individuato d’intesa con il richiedente, salvo che il comitato per le terapie avanzate ritenga non necessario coinvolgerlo.

Autorizzazione centralizzata e valutazione scientifica

I medicinali per terapie avanzate sono inseriti nell’ambito della procedura centralizzata prevista dal regolamento (CE) n. 726/2004. Il comitato per i medicinali per uso umano consulta il comitato per le terapie avanzate per le valutazioni scientifiche necessarie alla formulazione del parere sull’autorizzazione e in caso di riesame.

Il comitato per le terapie avanzate elabora un progetto di parere su qualità, sicurezza ed efficacia. Deve perseguire il consenso scientifico; se il consenso non è raggiunto, adotta la posizione della maggioranza, indicando nel progetto le posizioni dissenzienti e le motivazioni. Il comitato per i medicinali per uso umano deve spiegare dettagliatamente le ragioni scientifiche di eventuali divergenze dal progetto.

Documentazione tecnica della domanda

Per i medicinali contenenti dispositivi medici, biomateriali, supporti o matrici, la domanda deve includere, oltre agli elementi previsti dall’articolo 6, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004:

• la descrizione delle caratteristiche fisiche del prodotto;
• la descrizione dell’azione esercitata dal prodotto;
• la descrizione dei metodi di progettazione del prodotto;
• le informazioni richieste dall’allegato I della direttiva 2001/83/CE.

Le specifiche tecniche relative a qualità, dati preclinici e dati clinici devono tenere conto della natura altamente innovativa e specifica delle terapie avanzate.

Riassunto delle caratteristiche, etichettatura e foglio illustrativo

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto deve contenere le informazioni dell’allegato II, tra cui descrizione generale e composizione del prodotto, origine delle cellule o dei tessuti, indicazioni terapeutiche, posologia, modalità di applicazione o impianto, controindicazioni, avvertenze, interazioni, dati farmacologici e informazioni sulla qualità.

L’etichettatura dell’imballaggio esterno o, in mancanza, del confezionamento primario deve riportare, tra l’altro:

• denominazione e composizione del medicinale;
• indicazione dell’eventuale origine umana o animale di cellule e tessuti;
• forma farmaceutica e contenuto;
• modalità di utilizzazione, applicazione, somministrazione o impianto;
• data di scadenza e precauzioni di conservazione;
• titolare dell’autorizzazione e numero dell’autorizzazione;
• numero di lotto e codici unici della donazione e del prodotto;
• per i prodotti autologhi, identificatore unico del paziente e dicitura «Solo per uso autologo».

Il confezionamento primario deve contenere i codici unici della donazione e del prodotto previsti dall’articolo 8, paragrafo 2, della direttiva 2004/23/CE. Per i medicinali autologhi deve riportare anche l’identificazione unica del paziente e la dicitura «Unicamente per uso autologo».

Il foglio illustrativo deve essere conforme al riassunto delle caratteristiche del prodotto, includere le informazioni dell’allegato IV e riflettere le consultazioni con i gruppi di pazienti, così da garantire leggibilità, chiarezza e facilità di utilizzo. Deve descrivere origine delle cellule o dei tessuti, eventuali dispositivi incorporati, indicazioni, controindicazioni, precauzioni, interazioni, posologia, modalità di impiego, effetti indesiderati, conservazione e composizione.

Farmacovigilanza e gestione del rischio

Il richiedente deve descrivere nella domanda le misure previste per controllare l’efficacia e le reazioni avverse, in aggiunta agli obblighi di farmacovigilanza stabiliti dagli articoli da 21 a 29 del regolamento (CE) n. 726/2004.

Nei casi problematici, la Commissione può imporre, su parere dell’Agenzia:

• un sistema di gestione del rischio per identificare, caratterizzare, prevenire o minimizzare i rischi;
• una valutazione dell’efficienza del sistema;
• studi specifici successivi all’immissione in commercio.

L’Agenzia può richiedere relazioni supplementari. La valutazione dell’efficienza del sistema e i risultati degli studi devono confluire nelle relazioni periodiche di aggiornamento sulla sicurezza previste dall’articolo 24, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 726/2004. Per i medicinali combinati, l’Agenzia informa le autorità nazionali competenti quando si verificano gravi eventi avversi o gravi reazioni avverse.

Tracciabilità del prodotto, dei materiali e del paziente

Il titolare dell’autorizzazione deve istituire e gestire un sistema che consenta di tracciare il prodotto individuale, i materiali di partenza e le materie prime, comprese le sostanze entrate in contatto con cellule o tessuti, attraverso tutte le fasi:

• origine;
• fabbricazione;
• imballaggio;
• magazzinaggio;
• trasporto;
• consegna alla struttura utilizzatrice.

L’ospedale, l’istituto o l’ambulatorio privato devono garantire la tracciabilità reciproca tra il prodotto e il paziente ricevente. I sistemi devono essere complementari e compatibili con gli articoli 8 e 14 della direttiva 2004/23/CE, per cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche, e con gli articoli 14 e 24 della direttiva 2002/98/CE, per le cellule ematiche di origine umana.

Il titolare conserva i dati di tracciabilità per almeno 30 anni dalla data di scadenza del prodotto, o per un periodo più lungo se richiesto dalla Commissione come condizione dell’autorizzazione. In caso di fallimento o liquidazione, i dati sono trasferiti all’Agenzia se l’autorizzazione non viene trasferita. Gli obblighi di tracciabilità permangono anche in caso di sospensione, revoca o ritiro dell’autorizzazione.

Incentivi per sviluppo e autorizzazione

Il richiedente o il titolare può chiedere all’Agenzia consulenza sulla progettazione e attuazione della farmacovigilanza e del sistema di gestione del rischio. I diritti per tali consulenze sono ridotti:

• del 90% per le piccole e medie imprese;
• del 65% per gli altri richiedenti.

Chi sviluppa un prodotto basato su geni, cellule o tessuti può chiedere una raccomandazione scientifica sulla sua qualificazione come medicinale per terapia avanzata. L’Agenzia deve pronunciarsi entro 60 giorni dal ricevimento della richiesta e pubblica sintesi delle raccomandazioni dopo aver eliminato le informazioni commercialmente riservate.

Le PMI possono sottoporre all’Agenzia i dati di qualità e, se disponibili, i dati non clinici pertinenti per valutazione e certificazione, anche prima della domanda di autorizzazione. La certificazione non è giuridicamente vincolante, ma mira ad agevolare successive domande di autorizzazione di sperimentazioni cliniche o di immissione in commercio.

I diritti relativi all’autorizzazione e alle attività successive svolte nel primo anno sono ridotti del 50% quando il richiedente è un ospedale o una PMI che dimostri il particolare interesse del medicinale per la salute pubblica nell’Unione.

Comitato per le terapie avanzate

Il comitato per le terapie avanzate è istituito presso l’Agenzia e opera in coordinamento con il comitato per i medicinali per uso umano, il comitato per i medicinali orfani, i gruppi di lavoro e gli altri gruppi scientifici consultivi.

La composizione comprende membri designati dal comitato per i medicinali per uso umano, rappresentanti degli Stati membri, due membri rappresentativi della professione medica e due rappresentanti delle associazioni di pazienti, con relativi supplenti. I membri sono scelti sulla base delle qualifiche o esperienze scientifiche e devono assicurare una copertura equilibrata di terapia genica, terapia cellulare, ingegneria tessutale, dispositivi medici, biotecnologia, chirurgia, farmacovigilanza, gestione del rischio ed etica.

Il mandato dei membri è di tre anni, rinnovabile; il presidente è eletto per tre anni e può essere rieletto una sola volta. I membri e i supplenti non devono avere interessi finanziari o di altro genere nel settore della biotecnologia e dei dispositivi medici tali da compromettere l’imparzialità.

Modifiche al regolamento (CE) n. 726/2004 e alla direttiva 2001/83/CE

Il regolamento (CE) n. 726/2004 è modificato per includere il comitato per le terapie avanzate tra gli organi dell’Agenzia e per inserire i medicinali per terapie avanzate nell’allegato relativo ai prodotti soggetti alla procedura centralizzata. L’autorizzazione rilasciata secondo tale regolamento è valida in tutta la Comunità, fatto salvo l’articolo 4, paragrafi 4 e 5, della direttiva 2001/83/CE.

La direttiva 2001/83/CE è modificata per:

• introdurre la definizione di medicinale per terapia avanzata;
• disciplinare le preparazioni ospedaliere non ripetitive;
• salvaguardare le legislazioni nazionali su specifiche cellule umane o animali;
• chiarire che l’immissione in commercio richiede un’autorizzazione nazionale oppure un’autorizzazione ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004 in combinato disposto con il regolamento (CE) n. 1394/2007.

Adeguamento, relazione e procedura di comitato

La Commissione può modificare gli allegati da I a IV per adeguarli all’evoluzione scientifica e tecnica, previa consultazione dell’Agenzia e secondo la procedura di regolamentazione con controllo prevista dall’articolo 26, paragrafo 3.

Entro il 30 dicembre 2012 la Commissione deve pubblicare una relazione generale sull’applicazione del regolamento, comprendente informazioni sui diversi tipi di medicinali autorizzati, sulla ricaduta del progresso tecnico e sull’adeguatezza dell’ambito di applicazione, con particolare attenzione ai medicinali combinati.

Periodo transitorio, entrata in vigore e applicazione

I medicinali per terapie avanzate diversi dai prodotti di ingegneria tessutale già legalmente presenti sul mercato al 30 dicembre 2008 devono conformarsi al regolamento entro il 30 dicembre 2011. Per i prodotti di ingegneria tessutale già legalmente presenti sul mercato alla stessa data, il termine di conformità è il 30 dicembre 2012.

Il regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea, è applicabile dal 30 dicembre 2008, è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno Stato membro.