Direttiva 2005/28

Direttiva 2005/28/CE: buona pratica clinica e autorizzazione alla fabbricazione/importazione dei medicinali in sperimentazione

La direttiva completa l’impianto della direttiva 2001/20/CE, fissando principi e linee guida dettagliate di buona pratica clinica per le sperimentazioni di medicinali a uso umano in fase di sperimentazione, oltre ai requisiti per la fabbricazione o importazione di tali medicinali e alle regole su documentazione, archiviazione e ispezioni. Il testo è orientato alla tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti, alla qualità dei dati prodotti e all’armonizzazione delle procedure tra Stati membri.

Finalità e contesto normativo

La direttiva nasce dall’esigenza, espressamente richiamata nei considerando, di dare attuazione alla direttiva 2001/20/CE mediante regole comuni su buona pratica clinica, requisiti autorizzativi e documentazione della sperimentazione. Vengono inoltre richiamate la direttiva 2003/94/CE per i principi di fabbricazione dei medicinali in sperimentazione, la direttiva 2001/83/CE per il quadro generale dei medicinali per uso umano e il regolamento (CE) n. 726/2004 per le ispezioni collegate alla procedura centralizzata.

Ambito di applicazione e margini di flessibilità

L’articolo 1 delimita l’ambito ai medicinali in fase di sperimentazione per uso umano, con tre nuclei regolatori: buona pratica clinica, autorizzazione alla fabbricazione/importazione e indicazioni su documentazione, archiviazione, qualificazione degli ispettori e ispezioni. Gli Stati membri devono tener conto delle modalità tecniche contenute nella guida della Commissione pubblicata nelle Norme sui medicinali nell’Unione europea.

La direttiva riconosce un margine di adattamento per le sperimentazioni cliniche non commerciali condotte da ricercatori senza la partecipazione dell’industria farmaceutica: gli Stati membri possono introdurre norme specifiche, soprattutto con riguardo ai capi 3 e 4. Un ulteriore spazio di flessibilità è previsto per sperimentazioni condotte con medicinali già autorizzati, senza procedimenti particolari di fabbricazione o confezionamento e su pazienti con caratteristiche sovrapponibili a quelle dell’indicazione autorizzata; in tali casi possono essere previste etichettature semplificate e gli Stati membri devono comunicare alla Commissione e agli altri Stati membri le modalità specifiche adottate.

Principi di buona pratica clinica

Gli articoli 2 e 3 fissano il nucleo etico e scientifico della disciplina. I diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti prevalgono sugli interessi della scienza e della società; chiunque partecipi alla sperimentazione deve essere qualificato per i compiti assegnati; le sperimentazioni devono essere scientificamente valide ed eticamente corrette; devono esistere procedure idonee a garantire la qualità di ogni aspetto dello studio.

Le informazioni cliniche e non cliniche disponibili sul medicinale in sperimentazione devono giustificare il progetto di ricerca. Inoltre, la sperimentazione deve essere realizzata in conformità con la Dichiarazione di Helsinki del 1996.

Protocollo, registrazione dei dati e riservatezza

L’articolo 4 richiede che il protocollo della sperimentazione definisca inclusione ed esclusione dei soggetti, monitoraggio e politica di pubblicazione. Sperimentatore e sponsor devono considerare tutti gli orientamenti relativi all’avvio e alla conduzione della sperimentazione.

L’articolo 5 impone che tutte le informazioni siano registrate, trattate e conservate in modo da consentire comunicazione, interpretazione e verifica precise, proteggendo al contempo la riservatezza dei dati dei soggetti. Per gli studi e per la successiva attività ispettiva, la tracciabilità documentale è quindi un requisito centrale.

Comitato etico

L’articolo 6 attribuisce ai comitati etici il compito di adottare norme procedurali per l’attuazione dei requisiti della direttiva 2001/20/CE, in particolare degli articoli 6 e 7. I documenti essenziali relativi alla sperimentazione devono essere conservati per almeno tre anni dal completamento della sperimentazione, salvo obblighi più lunghi previsti da altre norme. È inoltre richiesta una trasmissione informativa efficace tra comitati etici e autorità competenti.

Sponsor, delega di funzioni e manuale dello sperimentatore

L’articolo 7 consente allo sponsor di delegare totalmente o parzialmente le proprie funzioni a una persona fisica o giuridica, a un’istituzione o a un organismo, ma la responsabilità finale per la conformità della sperimentazione e dei dati generati resta allo sponsor. È anche previsto che sperimentatore e sponsor possano coincidere nella stessa persona.

L’articolo 8 disciplina il manuale dello sperimentatore: deve essere redatto in forma concisa, semplice, obiettiva, equilibrata e non promozionale, così da consentire una valutazione imparziale del rapporto rischio/beneficio. Se il medicinale è già autorizzato all’immissione in commercio, il riassunto delle caratteristiche del prodotto può sostituire il manuale. Lo sponsor deve convalidare e aggiornare il manuale almeno una volta all’anno.

Autorizzazione alla fabbricazione o importazione

Il capo 3 stabilisce che l’autorizzazione è necessaria per la fabbricazione totale o parziale dei medicinali in fase di sperimentazione, per operazioni di divisione, confezionamento o presentazione, nonché per l’importazione da paesi terzi in uno Stato membro. L’autorizzazione è richiesta anche se i prodotti sono destinati all’esportazione.

Non è invece richiesta per la ricostituzione prima dell’uso o per il confezionamento effettuati in ospedali, centri sanitari o cliniche da farmacisti o altre persone legalmente autorizzate, a condizione che i medicinali siano destinati esclusivamente all’uso in tali sedi.

Requisiti della domanda e tempi procedurali

L’articolo 10 elenca i requisiti minimi della domanda di autorizzazione. Il richiedente deve indicare:

• i tipi di medicinali e le forme farmaceutiche da fabbricare o importare;
• le operazioni di fabbricazione o importazione;
• se necessario, il procedimento di fabbricazione, in particolare in caso di inattivazione di agenti virali o non convenzionali;
• il luogo di fabbricazione, oppure la disponibilità di locali, attrezzature tecniche e impianti di controllo adeguati e conformi alla direttiva 2003/94/CE;
• la disponibilità permanente e continua di almeno una persona qualificata ai sensi dell’articolo 13, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE.

Sono inoltre richiesti documenti comprovanti l’effettivo rispetto di tali condizioni. L’articolo 11 prevede che l’autorità competente rilasci l’autorizzazione solo dopo verifica ispettiva e che la procedura si concluda entro 90 giorni dalla ricezione di una domanda valida. Se l’autorità richiede ulteriori informazioni, il termine resta sospeso fino alla loro presentazione.

Contenuto dell’autorizzazione, obblighi del titolare e revoca

L’articolo 12 stabilisce che l’autorizzazione si applica solo ai locali indicati nella domanda e ai tipi di medicinali e forme farmaceutiche ivi specificati. Può essere accompagnata da obblighi imposti al momento del rilascio o successivamente, per assicurare il rispetto dei requisiti.

L’articolo 13 impone al titolare obblighi permanenti: personale conforme ai requisiti legali nazionali, approvvigionamento conforme alla normativa, obbligo di informare preventivamente l’autorità competente di qualsiasi modifica dei dati della domanda, accesso ai locali agli agenti competenti, messa a disposizione dei mezzi necessari per la persona qualificata e rispetto delle buone pratiche di fabbricazione. La Commissione pubblica linee guida dettagliate su tali principi.

L’articolo 14 stabilisce che le modifiche ai dati relativi ai tipi di medicinali/forme farmaceutiche e alla persona qualificata siano decise entro 30 giorni, prorogabili eccezionalmente fino a 90 giorni. L’articolo 15 consente la sospensione o revoca, totale o parziale, dell’autorizzazione in caso di mancato rispetto delle disposizioni applicabili.

Fascicolo permanente della sperimentazione e archiviazione

L’articolo 16 definisce il fascicolo permanente della sperimentazione come l’insieme dei documenti essenziali che consentono la conduzione della sperimentazione e la valutazione della qualità dei dati. Tali documenti devono dimostrare il rispetto dei principi di buona pratica clinica e di tutte le norme applicabili, incluso l’allegato I della direttiva 2001/83/CE. La Commissione deve pubblicare una guida supplementare sul contenuto dei documenti.

L’articolo 17 impone a sponsor e sperimentatore di conservare i documenti essenziali per almeno 5 anni dal completamento della sperimentazione, con possibilità di periodi più lunghi se richiesti da altre norme o da accordi tra le parti. I documenti devono essere archiviati in modo da poter essere facilmente forniti alle autorità competenti; il fascicolo medico del soggetto segue invece la legislazione nazionale e il periodo massimo consentito dalla struttura sanitaria. Gli articoli 18, 19 e 20 disciplinano il trasferimento di proprietà dei dati, la responsabilità del nuovo proprietario, la nomina delle persone responsabili degli archivi, l’accesso limitato agli archivi e l’esigenza che i supporti di conservazione garantiscano completezza, leggibilità e tracciabilità delle modifiche.

Qualificazione degli ispettori

L’articolo 21 richiede che gli ispettori siano consapevoli della natura riservata dei dati e la tutelino nel corso delle ispezioni. Gli Stati membri devono assicurare che abbiano studi universitari o esperienza equivalente in medicina, farmacia, farmacologia, tossicologia o altri settori pertinenti, nonché formazione adeguata e aggiornamento continuo. Devono inoltre conoscere i principi di sviluppo dei medicinali e di ricerca clinica, la normativa UE e nazionale applicabile, i sistemi di registrazione dei dati clinici e l’organizzazione del sistema sanitario nazionale e, se del caso, dei paesi terzi. Devono essere tenuti registri aggiornati sulle qualifiche, la formazione e l’esperienza di ciascun ispettore, e ciascuno deve firmare una dichiarazione su eventuali vincoli finanziari o di altro tipo con i soggetti da ispezionare. L’articolo 22 consente di nominare gruppi di ispettori ed esperti per garantire competenze complessive adeguate.

Procedure di ispezione e cooperazione

L’articolo 23 individua tre momenti possibili per le ispezioni di buona pratica clinica: prima, durante o dopo la sperimentazione; nell’ambito delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio; e nel monitoraggio successivo all’autorizzazione. Le ispezioni possono essere richieste e coordinate dall’Agenzia europea per i medicinali, in particolare per le domande presentate secondo il regolamento (CE) n. 726/2004. Le ispezioni devono svolgersi secondo orientamenti destinati a sostenere il riconoscimento reciproco dei risultati a livello comunitario.

Gli articoli 24-29 impongono agli Stati membri di rendere pubblica la documentazione di recepimento, disciplinare i poteri ispettivi, garantire risorse sufficienti e un numero adeguato di ispettori, adottare procedure nazionali di verifica dell’osservanza, prevedere la possibilità di esperti accompagnatori, cooperare con altri Stati membri e con paesi terzi e conservare i dati delle ispezioni e dei provvedimenti conseguenti. La Commissione, previa consultazione degli Stati membri, pubblica documenti di orientamento comuni, che le autorità nazionali devono rispettare e che possono essere aggiornati alla luce dell’evoluzione scientifica e tecnica.

Riservatezza e dati personali

L’articolo 30 ribadisce che ispettori ed esperti devono salvaguardare la riservatezza dei dati; per i dati personali si applica la direttiva 95/46/CE. I rapporti di ispezione sono comunicati solo ai destinatari indicati dall’articolo 15, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE, nel rispetto delle norme nazionali e degli accordi con i paesi terzi.

Recepimento ed entrata in vigore

Ai sensi dell’articolo 31, gli Stati membri devono adottare le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie entro il 29 gennaio 2006 e trasmettere alla Commissione il testo delle misure adottate e una tavola di concordanza. Le misure nazionali devono contenere un riferimento alla direttiva o esserne corredate al momento della pubblicazione ufficiale. L’articolo 32 prevede l’entrata in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea; l’articolo 33 indica gli Stati membri come destinatari della direttiva.