Direttiva 2001/20

Direttiva 2001/20/CE sulla buona pratica clinica nella sperimentazione clinica di medicinali per uso umano

La direttiva mira ad armonizzare le regole degli Stati membri sulla sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano, garantendo un livello comune di tutela dei soggetti e di affidabilità scientifica dei dati. Il testo nasce dall'esigenza di ridurre le divergenze nazionali, semplificare le procedure di avvio e rafforzare controlli, farmacovigilanza e cooperazione tra autorità competenti, comitati etici e Commissione.

Obiettivi e impostazione generale

La direttiva fissa standard minimi di buona pratica clinica vincolanti per la progettazione, la conduzione, la registrazione e la comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica. Gli Stati membri conservano margini di discrezionalità nella forma e nei mezzi del recepimento, ma devono raggiungere il risultato imposto dall'atto e rispettare termini procedurali e requisiti sostanziali minimi.

Ambito di applicazione

L'articolo 1 si applica alla sperimentazione clinica, comprese le sperimentazioni pluricentriche, effettuata sull'uomo e relativa ai medicinali definiti dalla direttiva 65/65/CEE. Rientrano nel perimetro anche gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza, purché condotti secondo i principi di buona pratica clinica. È esclusa la sperimentazione non interventistica, nella quale la prescrizione segue la pratica clinica ordinaria e non sono previste procedure supplementari di diagnosi o monitoraggio.

Definizioni rilevanti

L'articolo 2 fornisce le nozioni centrali per l'applicazione della disciplina: sperimentazione clinica, sperimentazione pluricentrica, sperimentazione non interventistica, medicinale in fase di sperimentazione, sponsor, sperimentatore, dossier per lo sperimentatore, protocollo, soggetto, consenso informato, comitato etico, ispezione, evento avverso, reazione avversa, evento avverso serio e reazione avversa inattesa. Tali definizioni sono decisive per individuare gli obblighi di notifica, autorizzazione e controllo.

Tutela dei soggetti della sperimentazione

L'articolo 3 afferma che la direttiva non impedisce agli Stati membri di mantenere norme più protettive, purché compatibili con le procedure e i tempi europei. La sperimentazione può essere avviata solo se i rischi e gli inconvenienti prevedibili sono stati soppesati rispetto ai benefici per il soggetto e per altri pazienti, se il soggetto è stato adeguatamente informato, se sono rispettati integrità fisica e mentale, riservatezza e protezione dei dati, se è stato ottenuto il consenso informato e se esistono adeguate coperture assicurative o indennitarie.

Lo stesso articolo prevede che le cure mediche e le decisioni cliniche siano affidate a un medico qualificato o, se del caso, a un dentista qualificato, e che i soggetti abbiano un punto di riferimento per ulteriori informazioni. Gli Stati membri devono inoltre adottare norme esaustive contro gli abusi nei confronti delle persone incapaci di dare il consenso informato.

Minori e adulti incapaci di consentire

Gli articoli 4 e 5 stabiliscono un regime particolarmente rigoroso per minori e adulti incapaci di prestare validamente il consenso. Per i minori servono il consenso dei genitori o del rappresentante legale, informazioni adeguate al loro livello di comprensione, considerazione del loro eventuale dissenso, assenza di incentivi economici salvo indennizzi, utilità diretta per il gruppo di pazienti e approvazione di un comitato etico competente in pediatria o assistito da consulenti specializzati. Inoltre, la ricerca deve essere essenziale per convalidare dati già disponibili o essere possibile solo su minori, e l'interesse del paziente deve prevalere su quello della scienza e della società.

Per gli adulti incapaci valgono requisiti analoghi, ma la sperimentazione è ammessa solo se il consenso è espresso dal rappresentante legale, rispecchia la volontà presunta del soggetto, il soggetto riceve informazioni commisurate alla propria capacità di comprensione, gli incentivi economici sono esclusi salvo indennizzi, la ricerca è essenziale e si collega direttamente a uno stato clinico grave o debilitante, e il protocollo è approvato da un comitato etico competente nella materia.

Comitati etici e parere unico

L'articolo 6 impone agli Stati membri di costituire e rendere operativi comitati etici indipendenti, dotati di competenze multidisciplinari. Il comitato esprime il parere prima dell'inizio della sperimentazione e valuta, in particolare, pertinenza e progettazione dello studio, bilanciamento rischi-benefici, protocollo, idoneità dello sperimentatore e dei collaboratori, dossier, strutture, informazione ai soggetti, procedura di consenso, compensazioni, assicurazioni e criteri di selezione dei soggetti.

Il termine ordinario per il parere è di 60 giorni dalla ricezione della domanda completa. È ammessa una sola richiesta integrativa, che sospende il decorso del termine. Per sperimentazioni su medicinali per terapia genica, terapia cellulare somatica e medicinali contenenti OGM il termine può essere prorogato di 30 giorni; per tali prodotti è previsto un termine di 90 giorni, prorogabile di altri 90 giorni in caso di consultazione di un gruppo o comitato secondo le regole nazionali. L'articolo 7 introduce il principio del parere unico per le sperimentazioni pluricentriche, sia in un solo Stato membro sia in più Stati membri.

Avvio della sperimentazione e autorizzazioni

L'articolo 9 stabilisce che lo sponsor può iniziare la sperimentazione solo dopo il parere favorevole del comitato etico e in assenza di obiezioni motivate dell'autorità competente. Prima dell'avvio deve essere presentata una domanda di autorizzazione all'autorità competente dello Stato membro interessato. Se emergono obiezioni, lo sponsor può modificare la domanda una sola volta; in mancanza di modifica, la domanda è considerata respinta.

L'esame deve concludersi il prima possibile e comunque entro 60 giorni, salvo termini inferiori previsti a livello nazionale. La direttiva consente autorizzazione scritta preventiva per talune categorie di medicinali non autorizzati o con caratteristiche biologiche particolari. Per le sperimentazioni con medicinali per terapia genica, terapia cellulare somatica, terapia cellulare xenogenica e medicinali contenenti OGM l'autorizzazione scritta preventiva è obbligatoria. È inoltre vietata la terapia genica che comporti modifiche dell'identità genetica del soggetto.

Svolgimento, modifiche e cessazione

L'articolo 10 disciplina le modifiche sostanziali del protocollo: se incidono sulla sicurezza dei soggetti o sull'interpretazione della documentazione scientifica, lo sponsor deve notificare motivi e contenuto delle modifiche alle autorità competenti e al comitato etico. Il comitato etico esprime il proprio parere entro 35 giorni; se il parere è negativo, la modifica non può essere attuata. In presenza di fatti nuovi che compromettano la sicurezza, sponsor e sperimentatore devono adottare misure urgenti e informare immediatamente autorità e comitato etico.

La cessazione della sperimentazione va comunicata entro 90 giorni dal termine; in caso di cessazione anticipata, il termine scende a 15 giorni e devono essere indicati chiaramente i motivi.

Scambio di informazioni e banca dati europea

L'articolo 11 istituisce un meccanismo di scambio informativo attraverso una banca dati europea, accessibile solo alle autorità competenti degli Stati membri, all'Agenzia e alla Commissione. Vi devono confluire i dati della domanda di autorizzazione, le modifiche, il parere favorevole del comitato etico, la dichiarazione di cessazione e le ispezioni effettuate sulla conformità alla buona pratica clinica.

La Commissione, in consultazione con gli Stati membri, deve adottare indicazioni dettagliate sui dati da inserire, sul funzionamento della banca dati e sui metodi di scambio elettronico, nel rispetto della riservatezza.

Sospensione, divieto e gestione delle infrazioni

L'articolo 12 consente allo Stato membro di sospendere o vietare la sperimentazione se mancano le condizioni della domanda o emergono dubbi scientifici o di sicurezza. Prima di decidere deve, salvo pericolo immediato, chiedere il parere dello sponsor e/o dello sperimentatore entro una settimana. Se sponsor, sperimentatore o altri soggetti non rispettano gli obblighi, l'autorità competente li informa immediatamente e impone un piano d'azione correttivo, trasmettendolo alle altre autorità, al comitato etico e alla Commissione.

Fabbricazione, importazione ed etichettatura dei medicinali sperimentali

L'articolo 13 assoggetta a autorizzazione la fabbricazione e l'importazione dei medicinali in fase di sperimentazione. Il titolare deve disporre in modo continuativo di una persona qualificata responsabile della conformità dei lotti, con requisiti analoghi a quelli previsti dalla normativa sui medicinali. Sono dettate regole specifiche per medicinali fabbricati nello Stato membro, in paesi terzi o usati come medicinale di raffronto, nonché per la certificazione dei lotti e la tenuta di registri per almeno 5 anni.

L'articolo 14 rinvia alle linee guida di buona pratica di fabbricazione per le indicazioni da riportare sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario. Prevede inoltre un'etichettatura semplificata per le sperimentazioni non commerciali con medicinali già autorizzati, fabbricati o importati secondo la normativa applicabile e usati in soggetti con caratteristiche corrispondenti a quelle dell'autorizzazione di commercio.

Ispezioni e controllo della conformità

L'articolo 15 impone agli Stati membri di designare ispettori per verificare il rispetto della buona pratica clinica e della buona prassi di fabbricazione nei siti di sperimentazione, negli stabilimenti, nei laboratori e presso lo sponsor. Le ispezioni sono svolte dall'autorità competente, coordinate dall'Agenzia e riconosciute dagli altri Stati membri. Possono essere richieste nuove ispezioni in caso di divergenze tra Stati membri e, ove necessario, anche ispezioni in paesi terzi.

Al termine dell'ispezione deve essere redatta una relazione riservata, conservata a disposizione dello sponsor e, su richiesta motivata, trasmissibile agli altri Stati membri, al comitato etico e all'Agenzia.

Notifica degli eventi avversi e farmacovigilanza

Gli articoli 16 e 17 impongono allo sperimentatore la notifica immediata allo sponsor di ogni evento avverso serio, salvo eccezioni previste dal protocollo o dal dossier per lo sperimentatore. Gli eventi avversi e i risultati anomali ritenuti essenziali per la sicurezza devono essere notificati secondo le tempistiche del protocollo.

Lo sponsor deve notificare alle autorità competenti e al comitato etico, entro 7 giorni se la reazione avversa seria inattesa è letale o potenzialmente letale, oppure entro 15 giorni negli altri casi, tutti i sospetti di reazioni avverse serie inattese. Deve inoltre trasmettere una relazione annuale sulla sicurezza e un elenco complessivo degli eventi avversi seri inattesi osservati. Gli Stati membri registrano tali sospetti in una banca dati europea e l'Agenzia li mette a disposizione delle autorità competenti.

Disposizioni generali, responsabilità e fornitura gratuita

L'articolo 19 chiarisce che la direttiva non incide sulla responsabilità civile e penale di sponsor e sperimentatore. Lo sponsor, o un suo rappresentante legale, deve essere stabilito nella Comunità. I medicinali sperimentali e gli eventuali dispositivi per la somministrazione sono forniti gratuitamente dallo sponsor, salvo condizioni eccezionali fissate dagli Stati membri, che devono informarne la Commissione.

Adeguamento tecnico e comitologia

L'articolo 20 dispone che la direttiva sia adeguata al progresso scientifico e tecnico secondo la procedura comitologica dell'articolo 21. Quest'ultimo affida alla Commissione l'assistenza del comitato permanente per i medicinali per uso umano e richiama la decisione 1999/468/CE, con termine di tre mesi per la procedura prevista.

Recepimento, entrata in vigore e destinatari

L'articolo 22 impone agli Stati membri di adottare e pubblicare le misure di recepimento entro il 1o maggio 2003 e di applicarle dal 1o maggio 2004. Le disposizioni nazionali devono contenere un riferimento alla direttiva o esserne corredate al momento della pubblicazione ufficiale, e devono essere comunicate alla Commissione. La direttiva entra in vigore il giorno della pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee ed è destinata agli Stati membri.