Regolamento (UE) 2022/1107

Specifiche comuni per alcuni dispositivi medico-diagnostici in vitro di classe D

Il regolamento istituisce specifiche comuni vincolanti per una serie di dispositivi medico-diagnostici in vitro ad alto rischio, in attuazione dell’articolo 9, paragrafo 1, del regolamento (UE) 2017/746. La finalità è colmare l’assenza di norme armonizzate per requisiti essenziali di prestazione e ridurre i rischi per la salute pubblica e la sicurezza dei pazienti, soprattutto per dispositivi impiegati in ambiti critici come screening trasfusionale, diagnosi di infezioni e autodiagnosi.

Contesto e logica regolatoria

Nei considerando si evidenzia che, per alcuni dispositivi di classe D, non esistono norme armonizzate sui requisiti dell’allegato I del regolamento (UE) 2017/746. Il regolamento tiene conto delle precedenti specifiche tecniche comuni della decisione 2002/364/CE, aggiornandole ove necessario allo stato dell’arte. Viene inoltre sottolineata l’esigenza di concedere ai fabbricanti, agli organismi notificati e agli altri operatori economici un tempo di adeguamento, senza pregiudicare l’obiettivo di tutela della salute pubblica.

Ambito materiale

L’intervento copre dispositivi destinati a rilevare o quantificare marcatori di numerosi agenti o condizioni ad alta rilevanza sanitaria: gruppi sanguigni ABO/Rh/Kell/Duffy/Kidd, HIV, HTLV, HCV, HBV, HDV, vCJD, CMV, EBV, Treponema pallidum, Trypanosoma cruzi e SARS-CoV-2. Per ciascuna area sono previste tabelle tecniche dedicate che distinguono tra test di prima linea, di conferma, supplementari, antigenici, NAT e test autodiagnostici.

Definizioni rilevanti

L’articolo 2 chiarisce concetti chiave per la valutazione delle prestazioni, tra cui vero positivo, falso negativo e falso positivo, limite di rilevazione, NAT, sistema NAT, test rapido, robustezza, reattività crociata, interferenza e tasso globale di errore del sistema. Sono inoltre definiti test di prima linea, di conferma e supplementari, nonché il dispositivo di tipizzazione virale e il valore soglia positivo del 95%, con richiamo al concetto di LOD utilizzato nelle validazioni analitiche.

Regime transitorio e applicazione differita

L’articolo 3 prevede un regime transitorio dal 25 luglio 2022 al 25 luglio 2024. In tale periodo:

• i dispositivi già conformi alle specifiche tecniche comuni della decisione 2002/364/CE sono considerati conformi ad alcuni requisiti di prestazione del regolamento (UE) 2017/746;
• i fabbricanti di dispositivi non conformi a quelle specifiche devono dimostrare di avere adottato soluzioni equivalenti in termini di sicurezza e prestazione;
• i dispositivi conformi alle nuove specifiche del presente regolamento sono anch’essi considerati conformi ai requisiti richiamati.

Requisiti generali di prestazione

L’allegato I stabilisce una cornice comune per tutti i dispositivi interessati. In particolare richiede che la determinazione delle caratteristiche di prestazione avvenga per confronto diretto con un dispositivo corrispondente allo stato dell’arte, preferibilmente marcato CE se disponibile sul mercato. I dispositivi usati per stabilire lo status dei campioni devono essere corrispondenti allo stato dell’arte e recare la marcatura CE.

Sono inoltre previste regole per gestire risultati discordanti, che vanno chiariti, ove possibile, mediante:

• ulteriori dispositivi di confronto;
• metodi o marcatori alternativi;
• riesame dello stato clinico e della diagnosi del paziente;
• test su campioni di follow-up.

La valutazione deve essere condotta su una popolazione equivalente a quella europea. Il fabbricante deve inoltre dimostrare il tasso globale di errore del sistema, in particolare per i falsi negativi su campioni a bassa positività, e valutare interferenze, reattività crociata, omogeneità dei lotti e, per alcuni dispositivi, la capacità degli utilizzatori profani di interpretare correttamente i risultati.

Struttura delle specifiche settoriali

Ogni allegato settoriale combina, in modo adattato al rischio del biomarcatore trattato, requisiti di sensibilità diagnostica e analitica, specificità, campioni positivi e negativi minimi, valutazione della sieroconversione, reattività crociata e, per i NAT, controlli interni, validazione di primer/sonde, standard internazionali e determinazione del LOD come valore soglia positivo del 95%. Per i dispositivi quantitativi sono richiesti limiti di quantificazione, precisione, accuratezza, intervallo lineare e riproducibilità a diversi livelli di concentrazione.

Dispositivi per gruppi sanguigni

Per ABO, Rh, Kell, Duffy e Kidd, l’allegato II impone numeri minimi di test e di campioni per la valutazione delle prestazioni e per il controllo dell’omogeneità dei lotti. La disciplina è particolarmente dettagliata per anti-ABO, anti-D, anti-C, anti-c, anti-E, anti-e, anti-K, anti-Jka, anti-Jkb, anti-Fya e anti-Fyb, con attenzione alla corretta identificazione di antigeni deboli o varianti e alla coerenza dei risultati dei lotti.

HIV

L’allegato III distingue in modo netto tra test non rapidi, test rapidi, test di conferma, test antigenici, NAT e autodiagnostici. Per i test anticorpali e combinati sono previsti ampi set di campioni positivi, inclusi sottotipi HIV-1 non-B, e requisiti rigorosi sulla sieroconversione. I test rapidi hanno soglie di specificità più stringenti rispetto alla diagnostica di laboratorio. I NAT devono dimostrare sensibilità analitica tramite diluizioni seriali, copertura dei genotipi/sottotipi, controllo del carry-over e, per i quantitativi, conformità a standard internazionali o materiali calibrati. Per l’autodiagnosi sono previste prove specifiche con utilizzatori profani, anche nella lettura di risultati non reattivi, debolmente reattivi e non validi.

HTLV e HCV

Per HTLV e HCV il regolamento adotta una struttura sostanzialmente analoga, ma calibrata sulle caratteristiche biologiche degli agenti. Per HCV si richiede la copertura dei genotipi 1-6, con attenzione particolare alla maggiore sensibilità degli HCV Ag/Ab rispetto ai test anticorpali nella fase precoce dell’infezione. Per HTLV, così come per altri allegati virali, i NAT devono essere progettati con controllo interno, validazione dei genotipi e verifica della reattività crociata con retrovirus umani affini.

HBV, HDV, CMV ed EBV

Gli allegati dedicati a HBV e HDV prevedono requisiti estesi per antigeni, anticorpi, marcatori di fase acuta/cronica e NAT. Per HBV sono disciplinati HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, IgM anti-HBc, anti-HBe e HBeAg, con riferimenti specifici agli standard OMS e soglie quantitative. Per CMV ed EBV, oltre ai test sierologici di prima linea, sono previsti requisiti NAT con particolare attenzione a sensibilità al ceppo, specificità su campioni negativi e reattività crociata con altri herpesvirus.

Sifilide, Chagas e vCJD

Per Treponema pallidum e Trypanosoma cruzi il regolamento richiede ampia copertura delle casistiche cliniche e forte attenzione alla reattività crociata con altre infezioni o condizioni immunologiche. Per vCJD, invece, la regolazione è più focalizzata su materiali di riferimento specifici, replicati e criteri di sensibilità analitica e diagnostica particolarmente stringenti, in ragione della gravità del rischio e della rarità della condizione.

SARS-CoV-2 e autodiagnosi

L’allegato XIII è il più articolato. Regola test anticorpali, test antigenici, test NAT e test autodiagnostici per SARS-CoV-2, tenendo conto di campioni precoci, post-sieroconversione, soggetti asintomatici o lievemente sintomatici, soggetti vaccinati e varianti genetiche. Per gli antigenici sono fissate soglie di sensibilità diverse tra test rapidi e test di laboratorio; per i NAT sono richiesti standard OMS, progettazione a doppio bersaglio, analisi in silico delle sequenze e verifica periodica contro le banche dati. Gli autodiagnostici sono soggetti a studi specifici sull’interpretazione dei risultati da parte di utilizzatori profani e su sensibilità/specificità in relazione allo stato d’infezione confermato.

Entrata in vigore, applicazione e rilievo pratico

Il regolamento entra in vigore venti giorni dopo la pubblicazione, ma si applica dal 25 luglio 2024; l’articolo transitorio opera già dal 25 luglio 2022. Per i professionisti italiani del settore medico-diagnostico in vitro ciò implica la necessità di verificare la conformità tecnica dei prodotti interessati, aggiornare la documentazione di valutazione delle prestazioni e, per gli operatori economici, tenere conto della fase di coesistenza con le specifiche della decisione 2002/364/CE fino alla data di piena applicazione.