Regolamento (UE) 2014/536

Disciplina armonizzata delle sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano

Il regolamento (UE) n. 536/2014 istituisce un quadro uniforme per le sperimentazioni cliniche nell’Unione europea, sostituendo la direttiva 2001/20/CE. La finalità è duplice: garantire un elevato livello di tutela dei soggetti e assicurare che i dati clinici siano affidabili e robusti, favorendo al contempo la conduzione di sperimentazioni multinazionali e la competitività della ricerca europea.

Ambito di applicazione e definizioni

Il regolamento si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell’Unione, comprese quelle condotte in un solo Stato membro e quelle a basso livello di intervento. Sono esclusi gli studi non interventistici.

Lo "studio clinico" comprende ogni indagine su soggetti umani diretta a verificare effetti clinici, farmacologici o farmacodinamici, reazioni avverse oppure assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di medicinali. Lo studio diviene "sperimentazione clinica" quando, in particolare:

• l’assegnazione alla strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica;
• la decisione di prescrivere il medicinale e quella di includere il soggetto nello studio sono contestuali;
• sono applicate procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica.

La sperimentazione è a basso livello di intervento quando i medicinali sperimentali, esclusi i placebo, sono autorizzati, sono utilizzati secondo l’autorizzazione all’immissione in commercio o sulla base di evidenze scientifiche e le procedure aggiuntive comportano rischi o oneri minimi.

Principi fondamentali e autorizzazione preventiva

Ai sensi dell’articolo 3, una sperimentazione può essere condotta solo se i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti sono tutelati e prevalgono su ogni altro interesse e se il disegno è idoneo a generare dati affidabili e robusti.

L’articolo 4 richiede una revisione scientifica ed etica e un’autorizzazione preventiva. La revisione etica è effettuata da un comitato etico secondo il diritto nazionale, ma tempistiche e procedure devono essere coordinate con la valutazione regolatoria.

Domanda iniziale e valutazione coordinata

La domanda è presentata dal promotore mediante il portale UE agli Stati membri nei quali si intende condurre la sperimentazione. Il promotore propone uno Stato membro relatore, che coordina la valutazione della parte I della relazione di valutazione.

La procedura comprende:

• convalida della domanda entro 10 giorni dalla presentazione;
• eventuale integrazione del fascicolo entro un termine massimo di 10 giorni;
• valutazione della parte I, relativa a beneficio terapeutico e di sanità pubblica, rischi e inconvenienti, fabbricazione, etichettatura e dossier per lo sperimentatore;
• valutazione della parte II da parte di ciascuno Stato membro, con riguardo a consenso informato, reclutamento, indennizzi, protezione dei dati, idoneità di sperimentatori e siti e campioni biologici;
• decisione nazionale unica entro 5 giorni dalla comunicazione della relazione o dalla conclusione della valutazione della parte II.

Per le sperimentazioni multinazionali la parte I è articolata in una valutazione iniziale di 26 giorni, una revisione coordinata di 12 giorni e un consolidamento di 7 giorni, entro il termine complessivo ordinario di 45 giorni. Per sperimentazioni con medicinali di terapia avanzata o medicinali rientranti nel punto 1 dell’allegato al regolamento (CE) n. 726/2004 il termine può essere prorogato di ulteriori 50 giorni. Il relatore può inoltre chiedere informazioni aggiuntive e prorogare il termine fino a 31 giorni; il promotore dispone di un termine non superiore a 12 giorni per rispondere.

La mancata notifica nei termini produce, nei casi previsti, un effetto di autorizzazione tacita. Se entro due anni dalla notifica dell’autorizzazione nessun soggetto è stato inserito nello Stato membro, l’autorizzazione decade in tale Stato, salvo proroga autorizzata.

Partecipazione degli Stati membri e motivi di rifiuto

La conclusione del relatore sulla parte I vincola gli altri Stati membri interessati, salvo che ricorra uno dei motivi tassativi indicati dall’articolo 8, tra cui:

• trattamento inferiore rispetto alla normale pratica clinica nazionale;
• violazione del diritto nazionale preservato dall’articolo 90;
• osservazioni sulla sicurezza dei soggetti o sull’affidabilità e robustezza dei dati.

Il rifiuto è inoltre possibile quando gli aspetti della parte II non sono rispettati o quando un comitato etico ha espresso un parere negativo valido sull’intero territorio nazionale. Lo Stato membro deve prevedere una procedura di ricorso.

Il promotore può ritirare la domanda fino alla data di comunicazione, ma il ritiro deve riguardare l’intera sperimentazione e tutti gli Stati membri interessati. La ripresentazione è possibile ed è trattata come nuova domanda.

Aggiunta di Stati membri e modifiche sostanziali

Una sperimentazione già autorizzata può essere estesa ad altri Stati membri mediante domanda presentata tramite il portale UE. Lo Stato membro relatore iniziale conserva il ruolo di coordinamento e il nuovo Stato membro deve decidere entro 52 giorni dalla presentazione del fascicolo, con possibili proroghe e richieste di informazioni secondo le regole dell’articolo 14.

Qualsiasi modifica successiva che possa incidere sostanzialmente sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti, oppure sull’affidabilità e robustezza dei dati, richiede una previa autorizzazione. Rientrano espressamente le modifiche relative all’aggiunta di un sito o alla sostituzione dello sperimentatore principale.

Per le modifiche relative alla parte I:

• la domanda è convalidata entro 6 giorni;
• la relazione di valutazione è presentata entro 38 giorni;
• per sperimentazioni multinazionali si applicano fasi di valutazione iniziale, revisione coordinata e consolidamento;
• il termine può essere prorogato fino a 31 giorni per richieste di informazioni e fino a 50 giorni per determinate sperimentazioni con medicinali avanzati o soggetti alla procedura centralizzata.

Per le modifiche relative alla parte II, lo Stato membro decide entro 38 giorni dalla convalida, con proroga massima di 31 giorni e termine del promotore per rispondere non superiore a 12 giorni. Se lo Stato membro non notifica la decisione nei termini applicabili, la modifica è considerata autorizzata.

Fascicolo di domanda e documentazione tecnica

Il fascicolo iniziale deve contenere tutte le informazioni necessarie per valutare la sperimentazione, i medicinali e le misure di protezione dei soggetti. L’allegato I richiede, tra l’altro:

• lettera di accompagnamento e modulo di domanda UE;
• protocollo con obiettivi, disegno, metodologia, aspetti statistici e organizzazione;
• elenco dei medicinali sperimentali e ausiliari;
• analisi dei rischi e benefici;
• dossier per lo sperimentatore;
• documentazione sulla qualità, fabbricazione e controllo dei medicinali;
• informazioni non cliniche e cliniche;
• documentazione su arruolamento e consenso informato;
• qualifiche degli sperimentatori e idoneità dei siti;
• copertura assicurativa o meccanismo di risarcimento;
• finanziamento, indennizzi e trattamento dei dati personali.

Il fascicolo di modifica sostanziale deve identificare la sperimentazione mediante numero UE, descrivere chiaramente la modifica, indicarne le ragioni e illustrarne le ripercussioni sui soggetti e sui risultati.

I dati non clinici devono provenire da studi conformi alle buone pratiche di laboratorio. I dati di precedenti sperimentazioni devono derivare da sperimentazioni conformi al regolamento, alla direttiva 2001/20/CE per i periodi anteriori all’applicazione del regolamento o a principi equivalenti se realizzate fuori dall’Unione. Le sperimentazioni avviate dalla data di applicazione devono essere state registrate preventivamente in un registro pubblico qualificato.

Protezione dei soggetti e consenso informato

L’articolo 28 subordina la conduzione della sperimentazione alla verifica costante che i benefici giustifichino rischi e inconvenienti. Il soggetto deve ricevere informazioni comprensibili su natura, obiettivi, benefici, rischi, diritti, durata, condizioni e alternative terapeutiche.

Il consenso informato deve essere:

• libero e volontario;
• scritto, datato e firmato;
• acquisito dopo un colloquio preliminare con personale qualificato;
• documentato e consegnato in copia al soggetto;
• preceduto da un periodo adeguato per valutare la decisione.

Il soggetto può ritirarsi in qualsiasi momento senza detrimento e senza dover fornire motivazioni. La revoca non pregiudica le attività già svolte né l’utilizzo dei dati acquisiti prima della revoca, fatta salva la disciplina applicabile in materia di protezione dei dati.

Il promotore può chiedere un consenso ulteriore, separato e revocabile, per l’utilizzo dei dati al di fuori del protocollo a fini scientifici.

Popolazioni vulnerabili e situazioni di emergenza

Per i soggetti incapaci è necessario il consenso del rappresentante legalmente designato, il coinvolgimento del soggetto nella misura possibile e il rispetto della sua volontà esplicita di rifiutare o ritirarsi. La sperimentazione deve essere essenziale, direttamente collegata alla condizione clinica e non sostituibile da dati ottenibili su soggetti capaci.

Per i minori sono richiesti il consenso del rappresentante, informazioni adeguate all’età e alla maturità e il rispetto dell’eventuale rifiuto. Se il minore raggiunge l’età legalmente riconosciuta durante lo studio, deve essere acquisito il suo specifico consenso.

Le sperimentazioni su donne in gravidanza o allattamento sono ammesse quando il beneficio diretto supera rischi e oneri oppure, in assenza di beneficio diretto, quando non sia possibile svolgere uno studio comparabile su donne non in gravidanza o allattamento, la ricerca produca benefici rilevanti e il rischio sia minimo. In allattamento occorre evitare effetti negativi sul bambino.

Nelle emergenze è possibile includere il soggetto prima del consenso quando la condizione improvvisa mette in pericolo la vita o è grave, la finestra terapeutica non consente il consenso preventivo, la sperimentazione è direttamente collegata alla condizione ed è idonea a produrre un beneficio clinicamente rilevante. Il consenso per la prosecuzione deve essere acquisito senza indebito ritardo.

Avvio, conclusione e pubblicazione dei risultati

Il promotore deve notificare tramite il portale UE:

• l’avvio della sperimentazione entro 15 giorni;
• la prima visita del primo soggetto entro 15 giorni;
• la conclusione dell’arruolamento entro 15 giorni;
• la conclusione della sperimentazione nello Stato membro entro 15 giorni;
• la conclusione in tutti gli Stati membri entro 15 giorni dall’ultima conclusione nazionale;
• l’interruzione temporanea e il successivo riavvio entro 15 giorni, quando non dipendono da problemi di sicurezza.

Se una sperimentazione temporaneamente interrotta non viene riavviata entro due anni, essa è considerata conclusa. Se l’interruzione o la conclusione anticipata dipende da un mutamento del rapporto rischi/benefici, la notifica deve avvenire senza indebito ritardo e comunque entro 15 giorni, specificando ragioni e misure di follow-up. Il riavvio costituisce modifica sostanziale.

Entro un anno dalla conclusione in tutti gli Stati membri, il promotore trasmette alla banca dati UE la sintesi dei risultati e la sintesi per i non addetti ai lavori. Se motivi scientifici indicati nel protocollo impediscono il rispetto del termine, i risultati sono trasmessi non appena disponibili e il protocollo deve indicare la data prevista e la giustificazione. Il rapporto sullo studio clinico è trasmesso entro 30 giorni dalla concessione, conclusione o ritiro della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

Sicurezza e farmacovigilanza

Lo sperimentatore registra gli eventi avversi e comunica al promotore gli eventi avversi gravi entro 24 ore dalla conoscenza, salvo che il protocollo escluda la comunicazione immediata per determinati eventi. Il promotore conserva registrazioni dettagliate e valuta le informazioni ricevute.

Le SUSAR devono essere segnalate alla banca dati Eudravigilance:

• entro 7 giorni per reazioni mortali o potenzialmente letali;
• entro 15 giorni per reazioni gravi e inattese non mortali e non potenzialmente letali;
• entro 7 giorni dalla conoscenza della mortalità o pericolosità quando una reazione inizialmente non letale divenga tale.

Una relazione iniziale incompleta può essere integrata con una relazione completa entro 8 giorni nei casi previsti dall’allegato III. Le nuove informazioni rilevanti devono essere comunicate entro 15 giorni.

Il promotore presenta annualmente una relazione aggregata e anonima sulla sicurezza per ciascun medicinale sperimentale diverso dal placebo, dalla prima autorizzazione fino alla conclusione dell’ultima sperimentazione condotta con quel medicinale.

Eventi inattesi che incidono sul rapporto rischi/benefici, ma non costituiscono SUSAR, devono essere notificati entro 15 giorni. Quando è necessario adottare misure urgenti di sicurezza, il promotore comunica l’evento e le misure entro 7 giorni.

Buona pratica clinica, monitoraggio e documentazione

Promotore e sperimentatore devono condurre la sperimentazione secondo protocollo, regolamento e principi di buona pratica clinica, tenendo conto delle linee guida ICH. Il monitoraggio deve essere proporzionato al rischio e considerare la natura della sperimentazione, il metodo, gli obiettivi e lo scostamento dalla normale pratica clinica.

Gli sperimentatori e gli altri membri del gruppo devono possedere istruzione, formazione ed esperienza adeguate. I siti devono essere idonei per strutture, attrezzature e risorse.

Il fascicolo permanente deve consentire di verificare la conduzione dello studio e la qualità dei dati. Deve essere conservato per almeno 25 anni dalla conclusione, salvo termini più lunghi previsti dal diritto dell’Unione. La documentazione deve restare completa, leggibile, accessibile e modificabile in modo tracciabile.

Medicinali ausiliari, fabbricazione e importazione

Sono utilizzabili, in linea generale, esclusivamente medicinali ausiliari autorizzati. Un medicinale ausiliario non autorizzato è ammesso solo quando nell’Unione non sia disponibile un medicinale autorizzato o il promotore non possa ragionevolmente essere tenuto a utilizzarlo; il protocollo deve contenere una giustificazione specifica.

La fabbricazione e l’importazione di medicinali sperimentali nell’Unione richiedono un’autorizzazione, locali e attrezzature idonei e la disponibilità permanente di una persona qualificata. I medicinali devono essere fabbricati secondo buone prassi di fabbricazione; quelli importati devono rispettare standard almeno equivalenti.

Sono previste esenzioni per determinate operazioni effettuate in ospedali, centri sanitari o cliniche, tra cui rietichettatura, riconfezionamento, preparazione di radiofarmaci diagnostici e preparazione di medicinali destinati esclusivamente alla stessa sperimentazione nello stesso Stato membro.

Etichettatura

I medicinali sperimentali e ausiliari non autorizzati devono riportare, sul confezionamento interno ed esterno, informazioni sul contatto principale, sul medicinale, sul dosaggio, sulla forma farmaceutica, sul lotto, sulla sperimentazione, sul soggetto o trattamento, sulle modalità d’uso, sulle condizioni di conservazione, sulla validità e sulla dicitura di uso sperimentale.

I medicinali autorizzati possono essere etichettati secondo l’articolo 66 o secondo il titolo V della direttiva 2001/83/CE. Se richiesto dal protocollo, devono essere aggiunte informazioni identificative della sperimentazione e del contatto principale. Per i radiofarmaci diagnostici si applicano modalità adeguate alla specifica natura del prodotto.

Responsabilità, co-sponsorizzazione e rappresentanza

Il promotore conserva la responsabilità anche quando delega compiti a terzi. In caso di più promotori, le responsabilità sono ripartite con accordo scritto; in assenza di attribuzione specifica, la responsabilità resta condivisa.

I co-promotori devono individuare:

• il promotore responsabile delle procedure autorizzative;
• il promotore quale punto di contatto per quesiti e comunicazioni;
• il promotore responsabile delle misure correttive.

Il promotore non stabilito nell’Unione deve nominare un rappresentante legale nell’Unione, salvo le deroghe previste dall’articolo 74 per sperimentazioni limitate a determinati territori, garantendo comunque un referente per le comunicazioni.

Risarcimento dei danni

Gli Stati membri devono garantire sistemi di risarcimento tramite assicurazione, garanzia o meccanismi equivalenti, adeguati alla natura e alla portata dei rischi. Il promotore e lo sperimentatore devono utilizzare il sistema previsto per lo Stato membro interessato.

Per le sperimentazioni a basso livello di intervento non è necessario un sistema supplementare se il danno potenziale è già coperto dal sistema nazionale esistente.

Vigilanza e ispezioni

Lo Stato membro può revocare l’autorizzazione, sospendere la sperimentazione o imporre modifiche quando abbia motivi giustificati di ritenere che i requisiti non siano più rispettati. Prima della misura deve normalmente chiedere il parere del promotore o dello sperimentatore, che dispongono di 7 giorni per rispondere, salvo necessità di intervento immediato.

Gli Stati membri designano ispettori qualificati. Le ispezioni possono riguardare siti di sperimentazione, promotori, organizzazioni di ricerca a contratto e altri luoghi pertinenti, anche in paesi terzi. I verbali sono resi accessibili all’entità ispezionata e al promotore e trasmessi mediante il portale UE. I promotori non commerciali possono essere esentati dagli oneri di ispezione.

Portale UE e banca dati europea

Il portale UE è il punto unico per la presentazione di dati e informazioni sulle sperimentazioni. La banca dati UE conserva tali informazioni, assegna a ciascuna sperimentazione un numero UE univoco e collega le informazioni relative a protocollo, sintesi, risultati e rapporto sullo studio clinico.

La banca dati è pubblica, salvo limitazioni necessarie per:

• protezione dei dati personali;
• protezione di informazioni commerciali riservate;
• tutela delle comunicazioni riservate tra Stati membri;
• garanzia dell’efficacia della vigilanza.

I dati personali dei soggetti non sono accessibili al pubblico. Correzioni e cancellazioni richieste dall’interessato devono essere effettuate quanto prima e comunque entro 60 giorni, quando previste dal diritto applicabile.

Tariffe, sanzioni e protezione dei dati

Gli Stati membri possono imporre tariffe trasparenti basate sul recupero dei costi e possono prevedere riduzioni per sperimentazioni non commerciali. Non possono imporre pagamenti multipli a diversi organismi per la medesima valutazione nello Stato membro.

Devono essere previste sanzioni efficaci, proporzionate e dissuasive, in particolare per violazioni degli obblighi di pubblicità nella banca dati UE e degli obblighi di sicurezza.

Il regolamento rinvia, per il trattamento dei dati negli Stati membri, alla direttiva 95/46/CE e, per i trattamenti svolti dalla Commissione e dall’Agenzia, al regolamento (CE) n. 45/2001, testi richiamati dal regolamento in ragione della data di adozione.

Rapporti con il diritto nazionale e altri atti dell’Unione

Il regolamento non impedisce agli Stati membri di vietare o limitare l’uso di specifiche cellule umane o animali, di medicinali abortivi o di medicinali contenenti stupefacenti, nei limiti dell’articolo 90. Restano inoltre ferme le discipline dell’Unione in materia di radiazioni ionizzanti, organismi geneticamente modificati, tessuti e cellule, sangue, organi e microrganismi geneticamente modificati.

Non possono essere effettuate sperimentazioni di terapia genica che comportino modifiche dell’identità genetica del soggetto. I medicinali sperimentali, ausiliari, dispositivi e procedure previste dal protocollo non sono a carico del soggetto, salvo diversa disposizione del diritto nazionale.

Entrata in vigore, abrogazione e transizione

Il regolamento è entrato in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale ed è obbligatorio e direttamente applicabile in tutti gli Stati membri. La sua applicazione è stata collegata alla pubblicazione dell’avviso sulla piena funzionalità del portale e della banca dati UE e comunque non prima del 28 maggio 2016.

La direttiva 2001/20/CE è abrogata dalla data di applicazione del regolamento. Le sperimentazioni per le quali la domanda era stata presentata secondo la direttiva prima della data di applicazione potevano continuare a essere disciplinate dalla direttiva per i tre anni successivi. Ulteriori periodi transitori sono previsti dall’articolo 98 per le domande presentate nella fase intermedia successiva alla pubblicazione dell’avviso di piena funzionalità.