Regolamento (UE) 2021/1281

Regolamento di esecuzione (UE) 2021/1281 della Commissione

Il regolamento attua l’articolo 77, paragrafo 6, del regolamento (UE) 2019/6 e definisce in modo dettagliato la buona pratica di farmacovigilanza per i medicinali veterinari. La disciplina mira a garantire che la sicurezza dei medicinali sia monitorata lungo tutto il ciclo di vita, con un sistema organizzato, documentato e sottoposto a controllo, idoneo a tutelare salute pubblica, sanità animale e ambiente.

Ambito e struttura del sistema di farmacovigilanza

L’articolo 2 stabilisce che il sistema di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve essere pienamente funzionale, inserito in un sistema globale di gestione della qualità e corredato da un sistema di gestione dei rischi. Devono essere chiaramente definiti ruoli, responsabilità e compiti di tutti i soggetti coinvolti, inclusi eventuali terzi, e il titolare conserva comunque la piena responsabilità degli obblighi di farmacovigilanza affidati all’esterno.

Il regolamento richiede inoltre procedure di riserva per garantire la continuità operativa in caso di assenza della persona qualificata responsabile della farmacovigilanza o di altri eventi critici, nonché personale sufficientemente competente e formato. La persona qualificata deve avere esperienza documentata in farmacovigilanza e, di regola, formazione veterinaria ai sensi dell’articolo 38 della direttiva 2005/36/CE; se tale formazione manca, deve essere assistita continuativamente da un veterinario.

Sistema di gestione della qualità, documenti e formazione

Gli articoli 4, 5 e 6 costruiscono l’ossatura organizzativa della farmacovigilanza. Il sistema di gestione della qualità deve essere adeguato ed efficace, descritto nel fascicolo di riferimento e comprendere politiche, processi e procedure per documentazione, formazione, audit, gestione delle modifiche, registrazioni e raccolta dati, gestione dei rischi e fascicolo di riferimento stesso. I documenti di farmacovigilanza devono essere archiviati e indicizzati; quelli riferiti ai singoli medicinali veterinari vanno conservati per tutta la durata dell’autorizzazione e per i 5 anni successivi alla sua scadenza.

Il personale coinvolto deve ricevere formazione iniziale e continua, e il titolare deve predisporre un sistema di gestione della formazione per mantenere e sviluppare le competenze. Il fascicolo di riferimento deve contenere informazioni sui piani formativi e sulle relative registrazioni.

Indicatori, audit e azioni correttive

Il regolamento introduce un approccio di controllo continuo tramite indicatori di prestazione, audit regolari basati sul rischio e procedure formalizzate di azioni correttive e preventive. Gli indicatori servono a monitorare le attività di farmacovigilanza e l’esito delle misure di minimizzazione del rischio.

Gli audit devono coprire tutte le attività di farmacovigilanza su un periodo definito, essere eseguiti da persone indipendenti rispetto all’oggetto dell’audit e seguire un calendario basato sui rischi, debitamente motivato e documentato. Le risultanze critiche o di primaria importanza non ancora trattate devono essere riportate nel fascicolo di riferimento.

Per le non conformità e le deviazioni, il titolare deve attuare un processo di azione correttiva e preventiva, documentare le misure adottate negli ultimi 5 anni, analizzarne le cause di fondo e valutarne l’efficacia. Ogni modifica connessa deve seguire un processo controllato di change management.

Registrazioni, eventi avversi e banca dati dell’Unione

Il capo 3 disciplina il sistema di registrazione e raccolta dei dati. Il sistema di gestione delle registrazioni può essere integrato con la banca dati di farmacovigilanza dell’Unione e deve consentire ricezione, registrazione, collazione e valutazione delle informazioni sugli eventi avversi e delle informazioni sulla sicurezza.

Devono essere raccolti e conservati tutti i sospetti eventi avversi provenienti da qualsiasi fonte, interna o esterna all’Unione, inclusi studi post-immissione in commercio, letteratura e utilizzi non conformi ai termini dell’autorizzazione. Le informazioni vanno codificate secondo norme internazionali aggiornate e devono includere almeno una fonte identificabile, dati identificabili su animali, esseri umani o ambiente, denominazione del medicinale e dettagli dell’evento avverso. Se la denominazione non è inizialmente nota, occorre compiere ragionevoli sforzi per acquisirla; in ultima istanza si registra il nome delle sostanze attive.

I titolari devono registrare gli eventi avversi nella banca dati UE e utilizzare, per le informazioni non codificate, una lingua comunemente usata nel settore della scienza medica. È inoltre previsto il monitoraggio regolare della letteratura scientifica, secondo un approccio basato sui rischi.

Dati supplementari, incidenza e studi post-autorizzazione

L’articolo 14 disciplina la registrazione di dati ulteriori per consentire un’analisi globale, anche con riferimento a segnalazioni provenienti da paesi terzi. Il titolare deve registrare nella banca dati dei medicinali dell’Unione le denominazioni e i numeri di autorizzazione del medicinale interessato o, se del caso, di un medicinale simile autorizzato nell’Unione secondo l’orientamento VICH n. 24.

Il regolamento definisce anche il metodo di calcolo dell’incidenza degli eventi avversi, basato sul rapporto tra numero di animali che manifestano l’evento e numero stimato di animali trattati, moltiplicato per 100. Per stimare gli animali trattati, il titolare deve individuare e trasmettere fattori per medicinale, paese, specie di destinazione e confezione. L’Agenzia pubblica orientamenti sulla formula di calcolo e il titolare deve documentare nel fascicolo le proprie ipotesi di distribuzione delle vendite.

L’articolo 15 regola gli studi di sorveglianza successivi all’immissione in commercio, che possono essere volontari o richiesti dall’autorità competente o dall’Agenzia ai sensi dell’articolo 76 del regolamento (UE) 2019/6. Gli studi volontari vanno notificati subito dopo l’avvio e il protocollo e la relazione finale vanno presentati entro un anno dal completamento della raccolta dati; per gli studi richiesti, il protocollo deve essere sottoposto all’approvazione almeno due mesi prima dell’esecuzione. Dopo la conclusione, protocollo, sintesi e relazione finale devono essere trasmessi alle autorità competenti interessate. Tutta la documentazione deve essere conservata e resa disponibile per audit e ispezioni, insieme ai programmi statistici e ai dati analitici.

Gestione dei rischi, segnali e rapporto beneficio/rischio

Gli articoli 16-19 disciplinano il cuore della farmacovigilanza sostanziale. Il sistema di gestione dei rischi deve consentire misure adeguate per minimizzare i rischi individuati e comprendere il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio, la gestione dei segnali e un sistema di comunicazione.

Il processo di gestione dei segnali deve includere rilevamento, prioritizzazione, convalida, valutazione e documentazione degli esiti. Il regolamento ammette, nei casi di medicinali o medicinali simili autorizzati in più Stati membri, un approccio a livello di sostanza attiva. L’analisi deve essere basata sul rischio, considerando tipologia del medicinale, tempo sul mercato, stabilità del profilo di farmacovigilanza, rischi identificati e potenziali e necessità di informazioni supplementari. L’Agenzia pubblica orientamenti sulle migliori pratiche.

Ogni anno deve essere effettuata almeno un’analisi di rilevamento dei segnali per ciascuna sostanza attiva o ciascun medicinale nella banca dati UE. Il risultato del processo deve essere registrato e la motivazione deve essere prontamente consultabile in caso di ispezione. I titolari che utilizzano la banca dati UE come sistema di registrazione devono svolgere lì anche la gestione dei segnali; se non la utilizzano, devono comunque garantire che il proprio sistema contenga tutte le segnalazioni di cui sono responsabili, comprese quelle trasmesse da altre fonti alla banca dati UE.

Sul rapporto beneficio/rischio, il titolare deve monitorare costantemente tutte le informazioni disponibili: veterinari, altri professionisti sanitari, pubblico, altri titolari, autorità competenti, banca dati UE e letteratura scientifica. Deve adottare le necessarie misure di minimizzazione del rischio e, annualmente, registrare nella banca dati UE una conclusione sul rapporto beneficio/rischio per ciascun medicinale, confermando l’esecuzione del processo di gestione dei segnali. Se emerge un nuovo rischio o cambia il rapporto beneficio/rischio, va registrata una sintesi dell’analisi e notificata l’autorità competente o l’Agenzia.

Comunicazione e trasparenza verso gli stakeholder

L’articolo 20 richiede un piano di comunicazione globale rivolto alle parti interessate dell’Unione, inclusi veterinari, altri professionisti sanitari, acquirenti e pubblico. In caso di urgenze di sicurezza, il piano deve consentire una comunicazione tempestiva delle criticità emerse dai dati di farmacovigilanza o da altre informazioni rilevanti.

Il piano deve specificare come il titolare individua il pubblico di destinazione, seleziona i mezzi di comunicazione, definisce obiettivi e calendario, assicura chiarezza e pertinenza delle informazioni, coordina le parti coinvolte, notifica preventivamente o simultaneamente all’autorità competente o all’Agenzia le comunicazioni al pubblico e misura l’efficacia della comunicazione. Per i messaggi di allerta deve essere utilizzata la rete di elaborazione dati della banca dati di farmacovigilanza dell’Unione.

Fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza

Il capo 4 è dedicato al fascicolo di riferimento, che deve rispecchiare in modo accurato il sistema di farmacovigilanza effettivamente istituito e deve essere aggiornato in modo continuo. Gli accordi contrattuali con soggetti terzi devono essere chiaramente documentati e mantenuti aggiornati; il titolare può anche strutturare sistemi distinti per categorie diverse di medicinali veterinari, con fascicoli separati.

La parte principale del fascicolo contiene sezioni su dati generali, persona qualificata e veterinario assistente, struttura organizzativa del titolare, sistema di gestione documentale e delle registrazioni, sistema qualità, e accordi con terzi. Gli allegati includono il registro delle modifiche, il CV e le informazioni della persona qualificata e dell’eventuale veterinario assistente, l’elenco dei medicinali coperti, i siti di farmacovigilanza, i dettagli su audit, indicatori di prestazione, formazione, metodologia di calcolo del fattore di incidenza, misure di gestione dei rischi ed eventuali subappalti e contratti con terzi.

La sintesi del fascicolo deve contenere almeno il numero identificativo, il sito di conservazione, i dati della persona qualificata, la dichiarazione firmata sull’idoneità della persona qualificata e il tipo di sistema di gestione delle registrazioni utilizzato.

Gestione, conservazione e accessibilità del fascicolo

Il titolare deve aggiornare il fascicolo e riesaminarlo alla luce dell’esperienza e dei progressi tecnico-scientifici. La persona qualificata deve avere accesso permanente al fascicolo. Ogni modifica alla parte principale degli ultimi 5 anni va registrata con indicazione della sezione modificata, del tipo di modifica, della data, del responsabile e dell’eventuale motivo.

Le variazioni della sintesi devono essere comunicate all’autorità competente o all’Agenzia mediante variazione ai sensi dell’articolo 61 del regolamento (UE) 2019/6. Dopo la dismissione del sistema, una versione elettronica del fascicolo deve essere conservata per 5 anni.

Il fascicolo deve essere conservato nell’Unione, nel sito principale di farmacovigilanza o nel sito della persona qualificata, in formato cartaceo o elettronico. Se elettronico, deve essere ricercabile, leggibile nel tempo e immediatamente disponibile in caso di ispezione; su richiesta deve potersi fornire una copia stampata completa e leggibile.

Controlli e ispezioni

Il capo 5 prevede che il titolare e i soggetti coinvolti siano preparati ai controlli conformemente all’articolo 123 del regolamento (UE) 2019/6. Ciò vale per la persona qualificata, per i rappresentanti responsabili delle segnalazioni di eventi avversi e per qualsiasi altro soggetto fisico o giuridico che svolga attività di farmacovigilanza per conto del titolare o congiuntamente ad esso. Le ispezioni possono svolgersi in loco o a distanza.

Le ispezioni di farmacovigilanza possono essere di routine o mirate, specifiche per medicinale o sul sistema generale. In sede ispettiva il titolare deve dimostrare di avere personale, sistemi e strutture adeguati, di aver definito chiaramente gli accordi con terzi, di rispettare la normativa e di gestire correttamente azioni correttive/preventive e change management. L’autorità competente o l’Agenzia può anche richiedere la trasmissione del piano d’azione correttivo e preventivo.

Entrata in vigore e decorrenza

Il regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione in Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e si applica dal 28 gennaio 2022. È obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno Stato membro.