Direttiva 2003/63

Direttiva 2003/63/CE della Commissione, del 25 giugno 2003, che modifica la direttiva 2001/83/CE

La direttiva interviene sul codice comunitario dei medicinali per uso umano aggiornando in modo organico i requisiti tecnici e documentali per l'autorizzazione all'immissione in commercio. La finalità è adeguare gli standard scientifici e regolatori al progresso tecnico, armonizzare la presentazione del dossier secondo il formato CTD e introdurre discipline speciali per prodotti con caratteristiche complesse o peculiari.

Obiettivi e finalità

La direttiva mira a:

• migliorare la valutazione delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio;
• rendere più omogenea la struttura dei dossier a livello UE;
• facilitare l'uso di parti comuni del dossier per medicinali diversi;
• introdurre regole specifiche per categorie particolari di medicinali, soprattutto biologici e innovativi.

I considerando evidenziano che l'armonizzazione risponde al bisogno di adattare l'allegato I della direttiva 2001/83/CE al progresso scientifico e tecnico e di recepire il formato tecnico comune sviluppato in ambito ICH.

Modifiche alla direttiva 2001/83/CE

La direttiva modifica la direttiva 2001/83/CE in due punti essenziali:

• all'articolo 22, secondo comma, sostituisce il rinvio a "parte 4, sezione G" con "parte II, punto 6";
• sostituisce integralmente l'allegato I con un nuovo allegato molto più dettagliato.

L'intervento non riscrive l'intero impianto della direttiva 2001/83/CE, ma concentra la disciplina sul contenuto del dossier e sui requisiti tecnici da dimostrare ai fini dell'autorizzazione.

Termine di recepimento e applicazione

Ai sensi dell'articolo 2:

• gli Stati membri devono adottare entro il 31 ottobre 2003 le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alla direttiva;
• tali disposizioni devono contenere un riferimento alla direttiva oppure essere corredate di tale riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale;
• la direttiva è applicabile dal 1º luglio 2003.

L'articolo 3 stabilisce inoltre che la direttiva entra in vigore il terzo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.

Ambito di applicazione

L'allegato I si applica a tutte le domande di autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali per uso umano, indipendentemente dalla procedura:

• centralizzata;
• di mutuo riconoscimento;
• nazionale.

Si applica inoltre sia alle domande complete sia a quelle semplificate, e copre espressamente diverse categorie di prodotti:

• nuove entità chimiche;
• radiofarmaci e precursori radiofarmaceutici;
• medicinali biologici;
• plasmaderivati e vaccini;
• medicinali omeopatici;
• medicinali a base di erbe;
• medicinali orfani;
• medicinali per terapie avanzate.

Sono previste deroghe e regole speciali per particolari categorie, ad esempio:

• impiego medico ben noto;
• medicinali essenzialmente simili e medicinali biologici simili;
• associazioni fisse;
• circostanze eccezionali;
• domande miste.

Struttura del dossier: formato CTD

Il nuovo allegato I impone la presentazione del dossier secondo il Common Technical Document, articolato in cinque moduli:

• modulo 1: informazioni amministrative;
• modulo 2: riassunti;
• modulo 3: informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche;
• modulo 4: relazioni non cliniche;
• modulo 5: relazioni sugli studi clinici.

Il CTD è presentato come formato comune alle aree ICH e deve essere rispettato in modo rigoroso quanto a contenuto e numerazione. La direttiva chiarisce che il formato vale per tutte le domande e per tutte le categorie di prodotti, comprese le domande complete e semplificate.

Modulo 1: informazioni amministrative

Il modulo 1 deve includere:

• indice completo dei moduli 1-5;
• modulo di domanda con identificazione dettagliata del medicinale, del richiedente, dei fabbricanti, dei siti di fabbricazione e, se del caso, dell'importatore;
• indicazione del tipo di domanda e di eventuali campioni;
• copie delle autorizzazioni di fabbricazione ex articolo 40, elenco dei paesi di rilascio, copie dei riassunti delle caratteristiche del prodotto già approvati e elenco dei paesi di presentazione.

Sono inoltre richieste informazioni sul medicinale, sulla base legale della domanda, sul titolare dell'autorizzazione, sugli stabilimenti di fabbricazione, sulla possibile qualifica di medicinale orfano, sui pareri scientifici e sui programmi di sviluppo pediatrico.

Devono essere allegati anche:

• testo proposto del riassunto delle caratteristiche del prodotto ex articolo 11;
• etichettatura e foglietto illustrativo conformi agli articoli 59 e 63;
• campioni e modelli del confezionamento e dei foglietti illustrativi;
• eventuali copie di altri riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati negli Stati membri.

Esperti

Gli esperti devono fornire relazioni dettagliate su qualità, non clinica e clinica, con dichiarazione firmata, qualifica, formazione ed esperienza professionale. Le loro valutazioni confluiscono nel modulo 2, mentre nel modulo 1 va inserita la dichiarazione formale.

Valutazione del rischio ambientale

Quando pertinente, il modulo 1 deve includere una valutazione complessiva dei rischi ambientali legati all'uso e allo smaltimento del medicinale, con particolare attenzione ai prodotti contenenti o consistenti in OGM.

La documentazione ambientale deve comprendere:

• introduzione;
• copia dei consensi scritti per emissioni deliberate di OGM a fini di ricerca e sviluppo, se applicabile;
• informazioni richieste dagli allegati II-IV della direttiva 2001/18/CE;
• relazione di valutazione del rischio ambientale;
• conclusione con strategia di gestione del rischio, piano di controllo post-commercializzazione, indicazioni per RCP, etichetta e foglietto illustrativo, e misure di informazione del pubblico.

Modulo 2: riassunti

Il modulo 2 riassume i dati dei moduli 3, 4 e 5 e contiene le relazioni e rassegne richieste dall'articolo 12. Deve essere strutturato come segue:

• indice generale;
• introduzione su classe farmacologica, meccanismo d'azione e uso clinico proposto;
• riassunto generale di qualità;
• rassegna non clinica;
• rassegna clinica;
• riassunto non clinico fattuale, scritto e tabellare;
• riassunto clinico fattuale, con biofarmaceutica, farmacologia clinica, efficacia, sicurezza e sintesi dei singoli studi.

Le rassegne devono individuare i punti critici, giustificare eventuali deviazioni dalle linee guida, e per i biologici devono esaminare la comparabilità fra materiali impiegati negli studi e medicinale da commercializzare.

Modulo 3: qualità chimica, farmaceutica e biologica

Il modulo 3 richiede un'ampia documentazione su sostanza attiva e medicinale finito.

Contenuti generali

Devono essere forniti dati su:

• sviluppo;
• processo di fabbricazione;
• caratterizzazione;
• controlli di qualità;
• stabilità;
• composizione e presentazione del medicinale.

La direttiva richiama:

• monografie e capitoli generali della Farmacopea europea;
• requisiti GMP;
• necessità di convalida dei metodi analitici;
• obbligo di presentare tutte le informazioni rilevanti, anche sfavorevoli.

Le sperimentazioni cliniche in UE devono rispettare la direttiva 2001/20/CE; quelle extra-UE devono essere condotte secondo principi equivalenti di buona pratica clinica ed etica, compresa la dichiarazione di Helsinki. Gli studi non clinici devono rispettare le regole di buona pratica di laboratorio e, per i test sugli animali, la direttiva 86/609/CEE.

Sostanza attiva

Devono essere indicati:

• nomenclatura, struttura, proprietà fisico-chimiche e, per i biologici, attività biologica;
• materie prime e materiali sussidiari;
• processo di fabbricazione, controlli, convalida e siti produttivi;
• caratterizzazione e impurezze;
• specifiche e metodi di controllo;
• standard o materiali di riferimento;
• contenitore e sistema di chiusura;
• stabilità e impegni post-approvazione.

Per i biologici, sono richiesti requisiti ulteriori su origine e storia delle materie prime, prevenzione delle encefalopatie spongiformi, assenza di agenti avventizi, sistemi seed lot e banche cellulari, e controllo delle materie di partenza.

È previsto il ricorso a un master file della sostanza attiva per sostanze attive ben definite, con responsabilità del fabbricante di comunicare al richiedente i dati essenziali e di garantire la stabilità del processo.

Medicinale finito

Devono essere descritte composizione, sviluppo farmaceutico, fabbricazione, controllo degli eccipienti, controllo del medicinale finito, standard di riferimento, contenitore/chiusura e stabilità.

Sono previste regole sulla quantificazione delle sostanze attive, sul limite di ±5% del tenore al momento della fabbricazione salvo motivazione, sulla giustificazione dei sovradosaggi in formulazione e sulla documentazione della compatibilità con diluenti e dispositivi di somministrazione.

Modulo 4: relazioni non cliniche

Il modulo 4 richiede relazioni su:

• farmacologia;
• farmacocinetica;
• tossicologia;
• genotossicità;
• cancerogenicità;
• tossicità riproduttiva e dello sviluppo;
• tolleranza locale;
• altri studi tossicologici, compresi antigenicità e immunotossicità.

Le prove devono dimostrare sia la tossicità potenziale sia le proprietà farmacologiche in relazione all'uso umano. Per i biologici e per i medicinali immunologici può essere necessario adattare il programma di studi, tenendo conto di anticorpi, riproduzione, mutagenesi e cancerogenicità. Le prove di genotossicità sono obbligatorie per ogni nuova sostanza; quelle di cancerogenicità sono richieste di regola per trattamenti cronici o se vi sono ragioni di sospetto.

La farmacologia deve essere studiata sia per l'effetto terapeutico sia per gli effetti indesiderati. La farmacocinetica deve coprire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione, con possibilità di studi in vitro su biomateriali umani. La tossicologia disciplina tossicità acuta, ripetuta, riproduttiva, locale e di degradazione.

Modulo 5: relazioni cliniche

Il modulo 5 richiede la documentazione clinica completa, inclusi studi biofarmaceutici, farmacocinetici, farmacodinamici, di efficacia e sicurezza, oltre alle esperienze post-marketing.

Contenuti e obblighi generali

Devono essere comunicati tutti i risultati degli studi clinici, favorevoli e sfavorevoli. Le sperimentazioni devono essere precedute da adeguate prove non cliniche; l'investigatore deve ricevere il fascicolo dell'investigatore con le informazioni rilevanti. Se il materiale è di origine umana o animale, va escluso il rischio di trasmissione di agenti infettivi.

È richiesto il mantenimento della documentazione per termini minimi specifici:

• almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della sperimentazione;
• almeno 2 anni dopo la concessione dell'ultima autorizzazione all'immissione in commercio nella Comunità, se non sono in corso o previste domande;
• almeno 2 anni dopo l'interruzione ufficiale dello sviluppo clinico.

Lo sponsor o proprietario dei dati deve conservare tutta la documentazione per tutta la durata dell'autorizzazione, inclusi protocollo, razionale, obiettivi, metodologia, procedure operative standard, pareri, fascicolo dell'investigatore, case reports, relazione finale e, se esistenti, certificati di verifica dello studio.

Contenuto delle relazioni cliniche

Ogni studio deve essere descritto con:

• protocollo;
• elenco degli investigatori;
• dati per singolo paziente;
• relazione finale firmata.

Devono essere riportati, tra l'altro:

• numero dei soggetti per sesso;
• caratteristiche dei gruppi di età;
• interruzioni e motivi;
• tipo di gruppo di controllo;
• frequenza degli effetti avversi;
• popolazioni a rischio;
• parametri di efficacia;
• valutazione statistica.

Vanno inoltre segnalati fenomeni di assuefazione, farmacodipendenza, interazioni, criteri di esclusione e decessi.

Gli studi clinici controllati devono essere, di regola, randomizzati e, se opportuno, in cieco, con protocolli che specifichino metodi statistici, numerosità campionaria, significatività e misure anti-bias.

Regole speciali per particolari tipologie di domanda

Impiego medico ben noto

Per sostanze con impiego medico ben noto, il richiedente presenta moduli 1, 2 e 3, mentre per moduli 4 e 5 può far ricorso a bibliografia scientifica dettagliata. Il periodo minimo per dimostrare l'impiego medico ben noto è di almeno 10 anni dal primo uso sistematico e documentato nella Comunità. La documentazione deve includere letteratura favorevole e sfavorevole, studi post-marketing ed epidemiologici.

Medicinali essenzialmente simili e generici

Per i prodotti essenzialmente simili, le domande possono fondarsi sui moduli 1, 2 e 3, con eventuale rinvio ai moduli 4 e 5 del prodotto originario se consentito dal titolare. Per i generici è richiesto anche il dimostrare biodisponibilità e bioequivalenza, salvo il caso di biologici.

Devono inoltre essere trattati:

• i motivi dell'asserita essenzialità di similarità;
• le impurezze;
• la letteratura pubblicata;
• ogni affermazione non deducibile dalle proprietà note del medicinale;
• eventuali dati aggiuntivi per sali, esteri o derivati diversi.

Medicinali di origine biologica simili

Per i biologici, i dati usuali del generico possono non bastare. L'autorità competente stabilisce caso per caso i dati non clinici e clinici aggiuntivi, tenendo conto della specificità del prodotto e delle indicazioni. Se il medicinale originario ha più indicazioni, la similarità deve essere dimostrata per ciascuna di esse.

Associazioni fisse

Le domande per associazioni fisse richiedono un dossier completo da moduli 1 a 5. Occorre giustificare l'associazione in termini di sicurezza ed efficacia.

Circostanze eccezionali

Se i dati completi non possono essere forniti per rarità della patologia, impossibilità scientifica o ragioni deontologiche, l'autorizzazione può essere rilasciata a condizioni specifiche:

• completamento di un programma di studi entro un termine fissato;
• vendita solo su prescrizione medica e, in taluni casi, sotto stretto controllo medico o ospedaliero;
• avvertenze specifiche nel foglietto illustrativo e nelle informazioni mediche.

Domande miste

Le domande miste combinano dati sperimentali limitati e riferimenti bibliografici nei moduli 4 e/o 5. L'accettazione del formato è rimessa alla valutazione caso per caso dell'autorità competente.

Disposizioni specifiche per i medicinali di origine biologica

Plasmaderivati e master file del plasma

Il master file del plasma è un documento separato dal dossier di autorizzazione che contiene informazioni dettagliate sul plasma umano usato come materia prima o sussidiaria. Ogni centro di raccolta/frazionamento deve mantenerlo aggiornato.

Il contenuto deve riguardare:

• origine del plasma, centri di raccolta, criteri di selezione dei donatori e tracciabilità;
• qualità e sicurezza del plasma, inclusi test, conservazione, trasporto, quarantena e caratterizzazione del plasma pool;
• sistema operativo tra fabbricante e centri di raccolta/analisi.

L'Agenzia effettua la valutazione scientifica e tecnica e, se positiva, rilascia un certificato di conformità valido in tutta la Comunità. Il master file va aggiornato e ricertificato ogni anno. Le modifiche successive seguono la procedura di valutazione prevista dal regolamento (CE) n. 1085/2003.

Vaccini e master file dell'antigene del vaccino

Per i vaccini, ciascun antigene costituente una sostanza attiva deve essere coperto da un master file dell'antigene del vaccino. Questo documento autonomo contiene le informazioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative al singolo antigene.

L'Agenzia valuta i master file e, in caso positivo, rilascia il certificato di conformità valido in tutta la Comunità. Le modifiche successive sono soggette a nuova valutazione. Per vaccini non soggetti a procedura comunitaria, la valutazione può essere svolta dall'autorità nazionale competente.

Radiofarmaci e precursori radiofarmaceutici

Per i radiofarmaci, il dossier deve includere informazioni specifiche su radionuclidi, kit, generatori, purezza chimica e radiochimica, attività specifica e stabilità. La radioattività deve essere espressa in Becquerel con data e, se del caso, ora di riferimento.

Nel modulo 4 la sicurezza è valutata anche in termini di dosimetria e esposizione agli organi/tessuti. Nel modulo 5, se possibile, devono essere presentati i risultati clinici.

Per i precursori radiofarmaceutici destinati esclusivamente alla radio-marcatura, l'attenzione è concentrata sui rischi da marcatura inefficiente o dissociazione in vivo, sugli effetti dei radionuclidi liberi, e sui rischi professionali per operatori e ambiente. Gli studi di mutagenicità sul radionuclide non sono ritenuti utili in questo contesto.

Medicinali omeopatici

Per i medicinali omeopatici, il modulo 3 si applica con adattamenti specifici:

• nomenclatura latina conforme alla Farmacopea europea o a una farmacopea ufficiale nazionale;
• informazioni sui materiali di partenza, sulle diluizioni e sul controllo delle materie prime;
• identificazione e test delle componenti tossicologicamente rilevanti o, se non possibile, dimostrazione della qualità mediante convalida del processo;
• prova della stabilità del medicinale finito.

Nel modulo 4, le eventuali informazioni mancanti devono essere giustificate.

Medicinali a base di erbe

Per i medicinali a base di erbe è richiesto un dossier completo, con particolare attenzione a:

• nomenclatura botanica;
• origine, raccolta, essiccazione e conservazione;
• processi di estrazione e standardizzazione;
• caratterizzazione botanica, fitochimica e fisico-chimica;
• specifiche, procedure analitiche, convalida e analisi dei lotti;
• stabilità.

La direttiva consente, se il medicinale o la sostanza è oggetto di monografia, il ricorso a un certificato di idoneità della Direzione europea per la qualità dei medicinali.

Medicinali orfani

Per i medicinali orfani, possono applicarsi le regole sulle circostanze eccezionali quando non è possibile fornire dati completi. Inoltre, nel ricorso al regime dell'impiego medico ben noto, l'uso sistematico e documentato della sostanza può riferirsi, in deroga, all'uso di cui all'articolo 5 della direttiva 2001/83/CE.

Medicinali per terapie avanzate

La parte IV disciplina i medicinali per terapia genica e terapia cellulare somatica, nonché i prodotti correlati agli xenotrapianti. Questi medicinali si basano su biomolecole prodotte tramite trasferimento genico e/o su cellule biologicamente modificate.

Terapia genica

La direttiva distingue:

• terapia genica basata su cellule allogeniche o xenogeniche;
• terapia genica con cellule autologhe;
• somministrazione di vettori predisposti con materiale genetico inserito.

Il modulo 3 deve contenere dati su:

• sequenza genetica, integrità e stabilità;
• vettore e sue caratteristiche fisico-chimiche e/o biologiche;
• origine delle cellule ospiti;
• sicurezza virale e tracciabilità;
• fabbricazione, controllo e materiali di partenza.

Terapia cellulare somatica

La terapia cellulare somatica comprende cellule autologhe, allogeniche o xenogeniche manipolate per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo. Sono richieste informazioni su:

• tipo di cellule e fonte biologica;
• raccolta, campionamento, stoccaggio e tracciabilità;
• banca di cellule e materiali ausiliari;
• origine animale o umana delle cellule;
• sicurezza virale e microbiologica;
• processi di fabbricazione e caratterizzazione.

Moduli 4 e 5 per le terapie avanzate

Il modulo 4 può richiedere modelli animali nuovi o adattati, tenendo conto della specificità di specie e soggetto e della necessità di giustificare scientificamente i modelli impiegati.

Il modulo 5 deve trattare:

• meccanismo d'azione e biodistribuzione;
• dose, tempi e modalità di somministrazione;
• proliferazione, migrazione, differenziazione e durata dell'effetto;
• monitoraggio delle cellule o del prodotto genico nell'organismo;
• valutazione del processo terapeutico nel suo complesso;
• rischi immunologici, infettivi e tardivi;
• piani di gestione del rischio e tracciabilità.

OGM e ambiente

Per le terapie avanzate che coinvolgono OGM è richiesto di considerare persistenza, replicazione o modifica dell'OGM nell'organismo e nell'ambiente, con inserimento delle informazioni ambientali nell'allegato al modulo 1.

Xenotrapianti

La direttiva definisce il xenotrapianto come il trapianto, impianto o infusione nell'uomo di tessuti vivi o organi di origine animale, o di materiali umani ex vivo a contatto con cellule/tessuti/organi animali vivi. Per tali prodotti devono essere fornite informazioni dettagliate su:

• origine e allevamento degli animali;
• animali geneticamente modificati;
• prevenzione e controllo delle infezioni;
• prove per agenti infettivi;
• impianti;
• controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari;
• tracciabilità.

Profili operativi di interesse per il professionista

Per avvocati e commercialisti italiani, la direttiva è rilevante soprattutto perché:

• incide sui contenuti minimi della pratica autorizzatoria e sulla prova documentale richiesta ai fini dell'AIC;
• impone un recepimento nazionale con margini di discrezionalità limitati alla forma e ai mezzi, non al risultato;
• estende gli obblighi di compliance a qualità, sicurezza, farmacovigilanza, conservazione documentale, tracciabilità e gestione del rischio;
• crea strumenti regolatori specifici che possono semplificare o standardizzare parti del dossier, come i master file del plasma e dell'antigene vaccinale;
• richiede particolare attenzione per le operazioni connesse a biologici, terapie avanzate, OGM e xenotrapianti, che implicano anche valutazioni ambientali e di biosicurezza.