Regolamento (UE) 2021/805

Modifica dell’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 sui medicinali veterinari

Il regolamento delegato (UE) 2021/805 sostituisce integralmente l’allegato II del regolamento (UE) 2019/6, aggiornando i requisiti tecnici del dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali veterinari. L’intervento risponde all’esigenza di allineare la disciplina ai progressi scientifici, agli orientamenti VICH, OMS e OCSE e alle nuove categorie introdotte dal regolamento (UE) 2019/6, inclusi medicinali biologici, immunologici e per terapie innovative.

Finalità e contesto regolatorio

Il considerando evidenzia che l’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 aveva ripreso i requisiti del dossier già contenuti nella direttiva 2001/82/CE, senza un adeguamento sostanziale al momento dell’abrogazione della direttiva. Il nuovo allegato aggiorna pertanto i requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia, includendo prescrizioni specifiche per medicinali antimicrobici, alla luce del problema della resistenza antimicrobica, e per le nuove tipologie di prodotti introdotte nel quadro normativo unionale.

Ambito e struttura del dossier

Il dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio deve essere organizzato in quattro parti:

• parte 1: sintesi del dossier e documentazione amministrativa;
• parte 2: qualità;
• parte 3: sicurezza e studi di residui;
• parte 4: efficacia. La disciplina distingue inoltre tra medicinali non biologici, biologici non immunologici, immunologici e medicinali particolari. Per ciascuna categoria vengono previste regole dettagliate su contenuti, studi da includere, convalide, giustificazioni di eventuali omissioni e livello di dettaglio delle relazioni tecniche.

Principi generali comuni

La documentazione deve essere presentata secondo i requisiti dell’allegato e tenendo conto:

• degli orientamenti scientifici pubblicati dalla Commissione e dall’Agenzia;
• del formato elettronico stabilito dall’Agenzia;
• delle monografie e dei capitoli generali della Farmacopea europea;
• dei principi di buona pratica di fabbricazione (BPF) e di laboratorio (BPL). Gli studi farmacologici, tossicologici, di residui e preclinici devono rispettare la BPL; le sperimentazioni sugli animali devono seguire i principi della direttiva 2010/63/UE. Per i medicinali contenenti o costituiti da OGM, il dossier deve includere una valutazione del rischio ambientale conforme alla direttiva 2001/18/CE.

Parte 1: sintesi del dossier e relazioni critiche

La parte 1 deve includere i dati amministrativi dell’allegato I del regolamento (UE) 2019/6. Se si propone la classificazione come "non soggetto a prescrizione veterinaria", la domanda deve contenere un esame critico che giustifichi tale classificazione alla luce della sicurezza degli animali di destinazione, degli altri animali, della salute pubblica e dell’ambiente. Le relazioni critiche di esperti devono:

• essere aggiornate allo stato delle conoscenze scientifiche al momento della domanda;
• valutare tutte le prove e sperimentazioni del dossier;
• riportare risultati dettagliati, riferimenti bibliografici e copie delle fonti citate;
• essere firmate, datate e corredate dei titoli e dell’esperienza dell’autore.

Parte 2: requisiti di qualità

Per i medicinali non biologici, la parte 2 impone una descrizione molto analitica di composizione, sviluppo, fabbricazione, materiali di partenza, controlli, stabilità e confezionamento. Sono regolati in dettaglio:

• sostanze attive, incluse quelle presenti come sali o idrati;
• eccipienti, coloranti, conservanti, antiossidanti e nuovi eccipienti;
• packaging primario, sistemi di chiusura e dispositivi di somministrazione;
• processi di sterilizzazione e procedure asettiche;
• specifiche farmacopeiche o alternative giustificate;
• prove di controllo sul prodotto finito, inclusi identità, titolo, purezza, impurezze, sterilità, endotossine, omogeneità e stabilità. Per i prodotti destinati all’alimentazione animale sono richieste informazioni aggiuntive su incorporazione nel mangime, compatibilità e stabilità dopo miscelazione.

Requisiti sui materiali di partenza e sulle specifiche

Il regolamento disciplina in modo dettagliato materiali di partenza elencati o non elencati in farmacopea, certificati di idoneità rilasciati dalla EDQM, master file della sostanza attiva, impurezze previste, caratteristiche fisico-chimiche che incidono sulla biodisponibilità, materiali di confezionamento e sostanze di origine biologica. Sono previsti obblighi specifici per materiali da specie animali sensibili a TSE, per sostanze coloranti e per nuovi eccipienti utilizzati per la prima volta nell’Unione o con nuova via di somministrazione.

Parte 3: sicurezza, residui, utilizzatore e ambiente

La documentazione di sicurezza deve coprire tre profili:

• tossicità e effetti indesiderati nelle specie di destinazione;
• rischi per l’uomo, compreso l’utilizzatore;
• rischi per l’ambiente. Sono richiesti studi di farmacologia, farmacocinetica, tossicologia, tossicità acuta e a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, genotossicità, cancerogenicità, studi speciali per irritazione/sensibilizzazione e, per gli antimicrobici, dati sulla resistenza e sul rischio per la salute umana. La valutazione del rischio ambientale è articolata in due fasi e, per le specie destinate alla produzione di alimenti, include anche la classificazione PBT/vPvB secondo REACH.

Studi di residui e tempi di attesa

Per i medicinali destinati ad animali da produzione alimentare, la disciplina dei residui è particolarmente rigorosa. Il dossier deve dimostrare:

• la persistenza e la deplezione dei residui in tessuti, latte, uova, miele e cera, ove pertinente;
• la possibilità di fissare tempi di attesa ragionevoli;
• la validazione dei metodi analitici. Sono richiamati i regolamenti sui LMR e gli orientamenti VICH GL48, GL49, GL56 e GL57, oltre al regolamento (UE) 2018/782 per la metodologia di valutazione del rischio. L’uso di EPMAR è consentito, se pertinente, per evitare duplicazioni di studi già valutati ai fini dei LMR.

Parte 4: efficacia e sperimentazioni cliniche

La parte 4 richiede che il richiedente dimostri efficacia e rapporto beneficio/rischio mediante studi preclinici e sperimentazioni cliniche. Devono essere forniti:

• protocollo dettagliato;
• metodi, apparecchiature e materiali;
• dati su specie, età, sesso, razza, numero di animali e posologia;
• analisi statistiche;
• discussione critica dei risultati, positivi e negativi. Le sperimentazioni cliniche devono, salvo giustificato motivo, essere controllate, svolte in condizioni di campo e corredate di consenso informato del proprietario. Il titolare dell’AIC deve conservare i documenti originali per almeno cinque anni dalla data di scadenza dell’autorizzazione.

Sezioni speciali per medicinali biologici e immunologici

Le sezioni III, IIIa e IIIb adattano i requisiti ai medicinali biologici e immunologici. Sono centrali:

• caratterizzazione completa della sostanza attiva;
• analisi di impurezze relative al processo e al prodotto;
• materiali di partenza biologici, semenze, cellule, sieri e sistemi adiuvanti;
• convalida dei processi di produzione e dei controlli di qualità;
• prove di sicurezza specifiche e studi di campo;
• studi di efficacia basati su challenge, risposta immunitaria, durata dell’immunità e compatibilità con programmi vaccinali. Per i vaccini vivi sono previste prove sulla trasmissione, diffusione, aumento di virulenza, ricombinazione/riassortimento e, se del caso, rischio ambientale specifico. Per i vaccini a DNA è richiesta attenzione al trasferimento alla linea germinale.

Strumenti specifici per vaccini

Il regolamento introduce strumenti regolatori particolari:

• master file dell’antigene del vaccino: parte separata del dossier riferita alla qualità di ciascun antigene, con certificazione dell’Agenzia e validità in tutta l’Unione;
• dossier multiceppo: dossier unico per combinazioni di ceppi in vaccini inattivati contro agenti antigenicamente variabili;
• tecnologia della piattaforma vaccinale: consente di riutilizzare dati di piattaforma comune in successive domande, mediante master file certificato.

Domande specifiche: generici, ibridi, consenso informato, bibliografici, mercati limitati, circostanze eccezionali

La sezione IV disciplina le principali vie di semplificazione o adattamento della domanda:

• i generici devono dimostrare stessa composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive, stessa forma farmaceutica e bioequivalenza, salvo giustificazione; per antimicrobici e antiparassitari occorrono dati sulla resistenza;
• gli ibridi possono fondarsi in parte su dati di un medicinale di riferimento e in parte su nuovi dati, con valutazione di comparabilità per i biologici;
• le domande con consenso informato richiedono solo i dati amministrativi, se esiste autorizzazione scritta del titolare del prodotto di riferimento;
• le domande bibliografiche richiedono prova dell’uso veterinario consolidato, con almeno dieci anni di impiego sistematico e documentato nell’Unione;
• per i mercati limitati e le circostanze eccezionali è possibile omettere taluni dati, ma il richiedente deve giustificare le lacune e il bilanciamento tra beneficio e rischio.

Medicinali veterinari per terapie innovative

La sezione V disciplina prodotti innovativi quali terapia genica, terapia cellulare, ingegneria tissutale, terapia fagica, nanotecnologie e RNA antisenso/RNAi. Il regolamento adotta un approccio flessibile ma fortemente basato sul rischio, prevedendo:

• possibile adattamento dei requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia;
• specifiche verifiche su integrazione genetica, mutagenesi inserzionale, trasmissione germinale, off-target e oncogenicità;
• attenzione a nanoparticelle, biodistribuzione, tossicità, immunotossicità ed emocompatibilità;
• per i fagi, prova del carattere litico, assenza di geni di resistenza e di virulenza;
• per RNA antisenso e RNAi, controllo della sequenza, degradazione e possibili effetti off-target. È raccomandato un confronto anticipato con l’Agenzia prima della presentazione della domanda, nonché un piano di gestione del rischio e, se necessario, studi post-autorizzazione.