Direttiva 2004/27

Direttiva 2004/27/CE che modifica la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano

La direttiva interviene in modo organico sulla disciplina UE dei medicinali per uso umano, con l’obiettivo di rafforzare la tutela della salute pubblica, migliorare il funzionamento del mercato interno e rendere più efficaci le procedure di autorizzazione, controllo e sorveglianza. Il testo aggiorna definizioni, ambito di applicazione, regime dei generici, medicinali biologici simili, farmacovigilanza, fabbricazione, etichettatura, distribuzione e pubblicità, tenendo conto del progresso scientifico e delle esperienze applicative maturate.

Finalità e impianto generale

La direttiva si inserisce nel processo di revisione del codice comunitario dei medicinali, con una logica di armonizzazione minima ma incisiva delle discipline nazionali. I considerando evidenziano tre assi principali:

• rimozione degli ostacoli alla libera circolazione dei medicinali;
• elevato livello di protezione della salute umana;
• adattamento del quadro normativo ai progressi scientifici, alle nuove terapie e ai prodotti di frontiera.

Viene inoltre sottolineata l’esigenza di migliorare il funzionamento delle procedure autorizzative, di rafforzare la farmacovigilanza e di assicurare una maggiore trasparenza verso il pubblico.

Definizioni e ambito di applicazione

L’articolo 1 modifica in profondità le definizioni della direttiva 2001/83/CE. La nuova nozione di "medicinale" comprende:

• ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche;
• ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche mediante azione farmacologica, immunologica o metabolica, oppure per diagnosi medica.

Sono ridefiniti anche:

• il medicinale omeopatico;
• il rappresentante del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
• la denominazione del medicinale;
• i rischi connessi all’utilizzazione del medicinale;
• il rapporto rischio/beneficio.

L’articolo 2 precisa che la direttiva si applica ai medicinali per uso umano destinati a essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o prodotti mediante processo industriale. In caso di conflitto o dubbio con altre normative settoriali UE, la direttiva farmaceutica si applica comunque. Il considerando relativo ai prodotti di frontiera chiarisce che, se un prodotto rientra chiaramente in un’altra categoria regolamentata, la direttiva non si applica.

L’articolo 3 conferma alcune esclusioni e precisa che il titolo IV si applica anche ai medicinali destinati esclusivamente all’esportazione e ai prodotti intermedi.

Deroghe, emergenze e usi speciali

L’articolo 5 consente agli Stati membri di escludere dall’ambito della direttiva i medicinali preparati per rispondere a un’ordinazione leale e non sollecitata, destinati a un singolo paziente sotto la responsabilità diretta di un professionista autorizzato.

Gli Stati membri possono inoltre:

• autorizzare temporaneamente medicinali non autorizzati in caso di dispersione sospettata o confermata di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi;
• disciplinare l’esenzione da responsabilità civile o amministrativa per titolari, fabbricanti e operatori sanitari quando l’uso fuori indicazione o di un medicinale non autorizzato sia raccomandato o prescritto da un’autorità competente in risposta a tali emergenze.

Resta espressamente esclusa la responsabilità per danno da prodotti difettosi ai sensi della direttiva 85/374/CEE.

Domanda di autorizzazione: contenuto del fascicolo e obblighi documentali

L’articolo 8 rafforza il contenuto della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Il fascicolo deve includere, oltre alla documentazione tradizionale, anche:

• la valutazione dei rischi ambientali;
• la descrizione del sistema di farmacovigilanza e, se del caso, del sistema di gestione dei rischi;
• la dichiarazione di conformità etica delle sperimentazioni cliniche effettuate fuori dall’UE;
• nei casi pertinenti, la prova della qualifica di medicinale orfano;
• la certificazione sulla presenza di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza e dei mezzi per segnalare effetti collaterali negativi.

I risultati delle prove farmaceutiche, precliniche e cliniche devono essere accompagnati da riassunti dettagliati redatti da esperti qualificati, come previsto dall’articolo 12.

Regime dei medicinali generici e dei medicinali biologici simili

L’articolo 10 costituisce uno dei nuclei centrali della riforma. Il richiedente di un medicinale generico non deve presentare i risultati di prove precliniche e sperimentazioni cliniche se dimostra che il medicinale di riferimento è autorizzato da almeno otto anni in uno Stato membro o nell’Unione. Il generico non può essere commercializzato prima di dieci anni dall’autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento.

Il termine di protezione può essere esteso fino a undici anni se, entro i primi otto anni, il titolare ottiene nuove indicazioni terapeutiche considerate portatrici di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti.

La direttiva definisce anche:

• medicinale di riferimento;
• medicinale generico;
• criteri di bioequivalenza e di comparabilità delle forme farmaceutiche;
• casi in cui restano necessarie prove supplementari.

Per i medicinali biologici simili non qualificabili come generici, l’articolo 10, paragrafo 4, richiede dati preclinici e/o clinici appropriati sulle differenze di materie prime o processi di fabbricazione.

L’articolo 10 bis consente, per sostanze di impiego medico ben consolidato da almeno dieci anni nell’UE, di sostituire i dati sperimentali con letteratura scientifica appropriata. L’articolo 10 ter disciplina le associazioni di sostanze attive non ancora utilizzate insieme a fini terapeutici. L’articolo 10 quater consente, dopo l’autorizzazione, il ricorso alla documentazione di un dossier precedente per altri medicinali con la stessa composizione e forma farmaceutica.

Procedura autorizzativa, diniego, rinnovo e decadenza

L’articolo 17 impone agli Stati membri di concludere il procedimento autorizzativo entro 210 giorni dalla presentazione di una domanda valida.

L’articolo 18 obbliga a respingere la domanda se lo stesso medicinale è già stato autorizzato in un altro Stato membro e il procedimento non è stato seguito secondo le regole di mutuo riconoscimento o decentrate.

L’articolo 22 consente il rilascio di autorizzazioni in circostanze eccezionali, a condizione che il richiedente soddisfi obblighi specifici, soprattutto in materia di sicurezza, segnalazione di incidenti e misure da adottare; tali autorizzazioni devono essere basate su motivi oggettivi e verificabili e sono soggette a riesame annuale.

L’articolo 24 stabilisce che:

• l’autorizzazione dura cinque anni;
• può essere rinnovata previa nuova valutazione rischio/beneficio;
• dopo il rinnovo, è in linea di principio a durata illimitata;
• decade se il medicinale non è commercializzato entro tre anni dal rilascio;
• decade anche se, dopo essere stato commercializzato, cessa di esserlo per tre anni consecutivi;
• possono essere concesse deroghe per motivi di salute pubblica.

L’articolo 26 indica i motivi di rifiuto: rapporto rischio/beneficio sfavorevole, efficacia non sufficientemente documentata, composizione non conforme o documentazione non conforme ai requisiti applicabili.

Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata

Gli articoli da 27 a 34 riscrivono il capo dedicato alla cooperazione tra Stati membri. Viene istituito un gruppo di coordinamento, con funzione di segretariato affidata all’Agenzia europea per i medicinali.

Per l’autorizzazione in più Stati membri, il richiedente presenta fascicoli identici e designa uno Stato membro di riferimento, che prepara o aggiorna la relazione di valutazione e i documenti standardizzati.

Le tempistiche essenziali sono:

• 90 giorni per l’elaborazione o l’aggiornamento della relazione di valutazione quando il medicinale è già autorizzato;
• 120 giorni per il progetto di relazione quando il medicinale non è ancora autorizzato;
• 90 giorni per l’approvazione da parte degli Stati membri interessati;
• 30 giorni per la decisione nazionale successiva al consenso;
• 60 giorni per tentare un accordo in caso di dissenso per rischio potenziale grave per la salute pubblica.

Se il dissenso persiste, la questione è deferita all’Agenzia, che attiva la procedura scientifica centralizzata. La Commissione adotta poi la decisione finale e gli Stati membri devono conformarsi entro 30 giorni.

Medicinali omeopatici

Gli articoli 13, 14, 15, 16 e 39 ridefiniscono il trattamento dei medicinali omeopatici. Gli Stati membri devono assicurarne la registrazione o autorizzazione, con una procedura speciale semplificata per quelli che rientrano nel regime dell’articolo 14.

Sono aggiornati:

• i documenti da presentare per la registrazione;
• i requisiti di etichettatura;
• l’esclusione di tali medicinali da alcune procedure di mutuo riconoscimento e deferimento.

Fabbricazione, buone pratiche e controlli ispettivi

La riforma rafforza la disciplina di fabbricazione. L’articolo 46 impone ai fabbricanti di conformarsi alle buone pratiche di fabbricazione e di utilizzare come materie prime solo sostanze attive fabbricate secondo le linee guida dettagliate. L’articolo 46 bis definisce le attività che rientrano nella fabbricazione di sostanze attive utilizzate come materie prime, includendo anche importazione, confezionamento, riconfezionamento e rietichettatura.

L’articolo 47 prevede linee guida dettagliate sulle buone pratiche di fabbricazione e sulla documentazione relativa alle autorizzazioni e ai certificati. L’articolo 51 rafforza i controlli sui medicinali importati da paesi terzi, imponendo un’analisi qualitativa completa e una verifica quantitativa delle sostanze attive.

L’articolo 111 amplia i poteri ispettivi delle autorità competenti, prevede ispezioni senza preavviso, controlli presso fabbricanti di sostanze attive e titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, e disciplina il rilascio di certificati di buone pratiche di fabbricazione con inserimento in una banca dati comunitaria.

Etichettatura, confezionamento e foglietto illustrativo

La direttiva interviene in modo molto dettagliato sui contenuti informativi destinati a operatori sanitari e pazienti.

Per il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’articolo 11 elenca in sequenza tutte le informazioni obbligatorie: denominazione, composizione, forma farmaceutica, indicazioni terapeutiche, posologia, controindicazioni, avvertenze, interazioni, uso in gravidanza e allattamento, effetti sulla guida, effetti indesiderati, sovradosaggio, proprietà farmacologiche, informazioni farmaceutiche, titolare dell’autorizzazione, numeri di autorizzazione e date di autorizzazione/rinnovo.

L’articolo 54 ridefinisce le indicazioni obbligatorie sull’imballaggio esterno; l’articolo 55 armonizza quelle sull’imballaggio primario. L’articolo 56 bis impone la denominazione in Braille sull’imballaggio e la disponibilità del foglietto illustrativo in formati accessibili.

L’articolo 59 stabilisce il contenuto minimo del foglietto illustrativo, imponendo chiarezza, comprensibilità e sequenza standardizzata. L’articolo 61 richiede la presentazione dei campioni del confezionamento e della bozza del foglietto illustrativo insieme alla domanda, includendo i risultati delle consultazioni con gruppi di pazienti.

L’articolo 63 disciplina la lingua e consente, per taluni medicinali orfani, l’uso di una sola lingua ufficiale dell’Unione su domanda motivata.

Pubblicità e informazione al pubblico

Gli articoli 88 e seguenti ridefiniscono il regime pubblicitario. È vietata la pubblicità al pubblico dei medicinali soggetti a prescrizione e di quelli contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope. Restano ammesse campagne di vaccinazione approvate dalle autorità competenti. Gli Stati membri possono vietare anche la pubblicità dei medicinali rimborsabili.

L’articolo 88 bis impone alla Commissione di presentare, entro tre anni dall’entrata in vigore della direttiva 2004/726/CE, una relazione sulle prassi informative, specie via Internet, e sui loro rischi e benefici, con eventuali proposte per una strategia informativa non promozionale e di qualità.

La direttiva interviene inoltre su pubblicità verso operatori sanitari, ospitalità, campioni gratuiti, promozione congiunta e pubblicità dei medicinali omeopatici.

Farmacovigilanza, segnalazioni e misure post-autorizzazione

Il titolo IX è rafforzato in modo rilevante. Gli articoli 102-107 impongono agli Stati membri di istituire sistemi di farmacovigilanza per raccogliere, valutare e scambiare informazioni sugli effetti collaterali negativi. Tali informazioni devono essere trasmesse agli altri Stati membri e all’Agenzia, memorizzate nella banca dati comunitaria e rese accessibili al pubblico.

Il titolare dell’autorizzazione deve:

• registrare tutti i presunti effetti collaterali negativi;
• notificare rapidamente i gravi effetti collaterali entro 15 giorni;
• presentare rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza secondo la periodicità prevista;
• non diffondere al pubblico informazioni di farmacovigilanza senza preventiva o contestuale notifica all’autorità competente.

Se emergono nuovi dati rilevanti, il titolare deve informarvi immediatamente l’autorità competente, inclusi eventuali divieti o restrizioni imposti da altri paesi. Le autorità possono richiedere in qualsiasi momento dati aggiuntivi per verificare il permanere di un rapporto rischio/beneficio favorevole.

Distribuzione, approvvigionamento e ritiro dal mercato

L’articolo 76 disciplina la distribuzione all’ingrosso e il magazzinaggio, richiedendo che il medicinale sia stato autorizzato ai sensi della direttiva o del regolamento (CE) n. 726/2004. È previsto un obbligo di notifica quando un distributore importi un prodotto da un altro Stato membro.

L’articolo 81 impone agli Stati membri di non gravare gli operatori di altri Stati membri con obblighi più rigorosi rispetto a quelli applicati ai soggetti nazionali equivalenti e richiede al titolare dell’autorizzazione e ai distributori forniture appropriate e continue ai fini della soddisfazione dei bisogni dei pazienti.

Gli articoli 116 e 117 disciplinano la sospensione, revoca o ritiro dal mercato quando il medicinale sia nocivo, inefficace, abbia un rapporto rischio/beneficio sfavorevole, non corrisponda alla composizione dichiarata o presenti difetti di documentazione o di controllo.

Trasparenza, accesso alle decisioni e indipendenza

La direttiva rafforza la trasparenza amministrativa. Le autorità competenti devono rendere pubblicamente accessibili le autorizzazioni, i riassunti delle caratteristiche del prodotto e le relazioni di valutazione. Le decisioni di rilascio o revoca delle autorizzazioni devono essere accessibili al pubblico.

L’articolo 126 ter introduce obblighi di indipendenza per il personale delle autorità competenti, i relatori e gli esperti: nessun interesse finanziario o altro interesse nell’industria farmaceutica che possa comprometterne l’imparzialità, nonché dichiarazioni annuali degli interessi e pubblicazione di documenti interni, ordini del giorno, verbali e votazioni.

Entrata in vigore, recepimento e decorrenza degli effetti

Gli Stati membri devono recepire la direttiva entro il 30 ottobre 2005. La direttiva entra in vigore il giorno della sua pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

L’articolo 2 precisa inoltre che i nuovi periodi di protezione dei dati introdotti per i medicinali di riferimento non si applicano alle domande di autorizzazione presentate prima della data di recepimento.