Provvedimento AGCM A524 n. 30156 del 17/05/2022

Abuso di posizione dominante di Leadiant nel mercato del CDCA per la CTX

Il provvedimento A524 riguarda la commercializzazione in Italia dell’Acido Chenodeossicolico Leadiant®, farmaco orfano destinato al trattamento della xantomatosi cerebrotendinea (CTX). L’AGCM ha accertato una violazione dell’articolo 102, lettera a), TFUE, imputabile a Leadiant Biosciences Ltd. e, in solido, alla controllante Essetifin S.p.A., per l’imposizione di prezzi ingiustificatamente gravosi al Servizio sanitario nazionale.

Parti e origine del procedimento

Il gruppo Leadiant comprendeva Essetifin S.p.A., holding del gruppo, Leadiant Biosciences Ltd., Leadiant GmbH e Sigma-Tau Arzneimittel GmbH in liquidazione. Il procedimento è nato da notizie diffuse nel 2018 sull’incremento del prezzo del CDCA e dalla successiva segnalazione di Altroconsumo, che aveva prospettato un abuso di sfruttamento mediante prezzi ingiustamente gravosi.

L’Autorità ha acquisito informazioni da AIFA, dall’AOU Senese, da PCA e da Industria Chimica Emiliana, nonché dalle autorità di concorrenza dei Paesi Bassi, del Regno Unito e della Germania nell’ambito della cooperazione prevista dal Regolamento CE n. 1/2003. Sono state svolte ispezioni in Italia, Germania e Regno Unito. Gli impegni presentati da Leadiant ai sensi dell’articolo 14-ter della legge n. 287/1990 sono stati respinti il 6 agosto 2020, poiché l’Autorità ha ritenuto necessario procedere all’accertamento dell’infrazione.

Prodotto e contesto terapeutico

Il CDCA è un principio attivo utilizzato per la CTX, malattia ultra-rara, progressiva e potenzialmente letale. In Italia i pazienti diagnosticati erano stimati in circa 45, mentre a livello europeo erano indicati circa 250 pazienti.

Prima dell’introduzione del farmaco orfano, la CTX veniva trattata con medicinali a base di CDCA autorizzati per altre indicazioni e impiegati off label, con lo Xenbilox®, oppure con preparazioni galeniche. L’AOU Senese aveva prodotto preparazioni galeniche dal 1997, al costo di circa 67 euro per 100 capsule e con un costo annuale per paziente di circa 733,65 euro. La produzione è cessata nel novembre 2015 per esaurimento delle scorte di principio attivo.

L’istruttoria ha evidenziato che il CDCA costituiva da tempo la terapia di elezione per la CTX, mentre l’acido colico e l’acido ursodesossicolico erano considerati meno efficaci e utilizzati solo in misura marginale. Il Kolbam®, a base di acido colico, non era mai stato autorizzato in Italia e la sua AIC è stata revocata nel 2020; l’Orphacol®, pur commercializzato in Italia, era autorizzato per patologie diverse e non risultava utilizzato off label per la CTX.

Mercato rilevante

L’AGCM ha individuato il mercato del prodotto a livello del singolo principio attivo, corrispondente al livello ATC5 A05AA01, includendo i medicinali a base di CDCA destinati al trattamento della CTX. Il mercato geografico è stato definito nazionale, in ragione delle differenze tra gli Stati membri nei sistemi di autorizzazione, classificazione, prezzo, rimborso e distribuzione dei medicinali, nonché nella prevalenza della patologia e nella capacità di spesa dei sistemi sanitari.

La delimitazione ristretta è stata giustificata dalla scarsa sostituibilità terapeutica tra CDCA e altri principi attivi. La preferenza per il CDCA risultava consolidata nella pratica clinica italiana ed europea, e anche l’EMA aveva riconosciuto, ai fini del mantenimento della designazione orfana, l’esistenza di effetti benefici significativi rispetto all’acido colico.

Acquisizione della posizione dominante

Secondo l’Autorità, Leadiant aveva già acquisito una posizione incontrastata nella maggior parte dei mercati europei dal 2011, quando lo Xenbilox era divenuto l’unico medicinale a base di CDCA effettivamente disponibile.

La posizione è stata estesa al mercato italiano dal gennaio 2016 attraverso una combinazione di fattori:

• la cessazione della produzione galenica dell’AOU Senese;
• l’accordo di fornitura esclusiva stipulato nel 2008 con PCA, ritenuta l’unica fonte europea credibile e certificata di CDCA di grado farmaceutico;
• il rifiuto di PCA, in applicazione dell’esclusiva, di fornire il principio attivo agli ospedali e agli operatori interessati alla produzione galenica;
• il reindirizzamento degli ospedali verso l’acquisto dello Xenbilox importato dalla Germania;
• il rinnovo dell’accordo con PCA nel novembre 2016, con una clausola più stringente, volta a impedire che il CDCA fosse utilizzato da terzi per produrre medicinali destinati alla CTX.

L’AGCM ha escluso che le fonti cinesi o altri potenziali fornitori potessero costituire alternative effettive nel periodo rilevante. Tali fonti non erano allora stabili, compliant con gli standard della Farmacopea europea o in grado di garantire continuità di fornitura. La posizione dominante è stata poi rafforzata dalla doppia barriera normativa costituita dall’esclusiva commerciale decennale prevista dal Regolamento CE n. 141/2000 e dai limiti alle preparazioni galeniche previsti dall’articolo 5 del D.L. n. 23/1998.

Progetto regolatorio e strategia preparatoria

Il progetto di Sigma Tau/Leadiant era iniziato già nel 2006-2007 con l’obiettivo di registrare il CDCA come farmaco orfano per la CTX e commercializzarlo a un prezzo molto superiore a quello del medicinale utilizzato off label.

La documentazione interna mostrava che l’impresa aveva pianificato una strategia di aumenti progressivi del prezzo, denominata “step price increase”, finalizzata a preparare il mercato al prezzo del futuro farmaco orfano. Nel 2010 il prezzo ex factory dello Xenbilox in Germania era stato aumentato da 37,75 a 660 euro per confezione. Nel luglio 2014 era stato poi portato a 2.900 euro per confezione. L’incremento del 2014 aveva fatto crescere il fatturato dello Xenbilox da circa 2 milioni di euro nel 2013 a oltre 7 milioni nel 2015.

L’Autorità ha ritenuto che tali aumenti non fossero giustificati dal calo della domanda, già verificatosi molti anni prima, ma fossero funzionali al progetto CDCA e alla preparazione del prezzo del futuro farmaco orfano.

Designazione orfana, AIC e differenziazione artificiale

La designazione orfana preliminare è stata ottenuta nel dicembre 2014 e confermata nel 2017. L’AIC per il farmaco orfano è stata rilasciata il 10 aprile 2017, con esclusiva commerciale decennale fino ad aprile 2027. L’autorizzazione è stata concessa “in circostanze eccezionali”, poiché il dossier si fondava principalmente su dati retrospettivi e letteratura scientifica e richiedeva ulteriori attività di farmacovigilanza e raccolta dati.

L’AGCM ha ritenuto che il progetto non consistesse nello sviluppo di un prodotto completamente nuovo, ma nel repurposing di una molecola e di un farmaco già presenti sul mercato. Il CDCA Leadiant, lo Xenbilox e le preparazioni galeniche presentavano infatti la stessa sostanza attiva, il medesimo dosaggio e una sostanziale equivalenza chimico-farmaceutica. Anche sul piano terapeutico, il medico specialista dell’AOU Senese aveva dichiarato di non riscontrare differenze tra le tre formulazioni.

Per evitare che le autorità di prezzo collegassero il nuovo prodotto al precedente prezzo dello Xenbilox, Leadiant avrebbe adottato una strategia di differenziazione artificiale, comprendente:

• il ritiro dello Xenbilox dal mercato tedesco tra la fine del 2016 e la primavera del 2017;
• la cancellazione dello Xenbilox dal listino ufficiale e l’inserimento contestuale del nuovo farmaco;
• la mancata revoca immediata dell’AIC dello Xenbilox, che avrebbe consentito di riattivare il prodotto entro il termine previsto dalla clausola di decadenza;
• la costituzione di Leadiant GmbH quale nuova società tedesca titolare dell’AIC del farmaco orfano;
• la rappresentazione alle autorità del CDCA Leadiant come prodotto nuovo e distinto dallo Xenbilox.

Secondo l’AGCM, la strategia ha avuto riflessi diretti anche sulla successiva negoziazione italiana, poiché ha impedito un confronto trasparente tra il farmaco orfano e il medicinale precedente, nonostante la loro identità sostanziale.

Introduzione del farmaco in Italia e negoziazione con AIFA

Il 15 giugno 2017 Leadiant ha presentato ad AIFA la richiesta di rimborsabilità proponendo un prezzo ex factory di 15.506,93 euro per confezione da 100 capsule. Considerando il dosaggio di tre capsule al giorno, il costo annuale teorico per paziente era pari a circa 280.239,41 euro.

In assenza di un accordo, il farmaco è stato inserito nella classe C non negoziata e venduto alle ASL al prezzo liberamente fissato dall’impresa. AIFA ha successivamente ritenuto il prezzo iniziale sproporzionato rispetto al precedente prezzo dello Xenbilox, alle attività effettivamente svolte e agli investimenti documentati, chiedendo una giustificazione cost-based.

L’Autorità ha contestato a Leadiant tre principali leve negoziali:

• la trasmissione tardiva, aggregata e non adeguatamente documentata dei dati di costo;
• l’allungamento della procedura attraverso il mancato tempestivo invio di nuove offerte e la necessità di reiterati solleciti da parte di AIFA;
• la rappresentazione formale del CDCA Leadiant come prodotto non collegato allo Xenbilox e alle precedenti preparazioni galeniche.

La procedura si è protratta per circa 32 mesi dall’AIC europea al raggiungimento dell’accordo, con una fase negoziale effettiva di circa 18 mesi. Dopo le richieste di AIFA del marzo 2018, del luglio 2019 e del settembre 2019, Leadiant ha trasmesso dati economici soltanto nel novembre 2019, peraltro in forma aggregata e senza un adeguato supporto documentale.

L’AGCM ha ritenuto che la condotta fosse intenzionalmente dilatoria e che avesse sfruttato la posizione negoziale debole di AIFA, derivante dalla necessità di garantire senza interruzioni un trattamento salvavita privo di alternative terapeutiche. L’accordo del dicembre 2019 ha previsto uno sconto confidenziale del 50-60%, un tetto di spesa annuale di 2,8 milioni di euro e un prezzo netto ex factory compreso tra 5.000 e 7.000 euro per confezione, con applicazione retroattiva mediante payback.

Test United Brands e qualificazione dell’abuso

L’AGCM ha applicato i principi della sentenza United Brands, secondo cui un prezzo è abusivo quando è eccessivo rispetto al valore economico della prestazione e iniquo in senso assoluto o rispetto a prodotti concorrenti.

L’Autorità ha sottolineato che i due criteri di iniquità sono alternativi e che non esiste un unico metodo obbligatorio per accertare l’eccessività. Nel caso concreto ha ritenuto più appropriata una valutazione dell’iniquità in sé, poiché non esistevano prodotti concorrenti effettivi nel mercato rilevante e i confronti internazionali o con altri farmaci orfani non presentavano condizioni sufficientemente omogenee.

Analisi finanziaria mediante TIR

L’AGCM ha ricostruito i flussi economici del progetto CDCA per l’Italia dal 2014 al 2027, comprendendo sia la fase preparatoria sia il periodo di esclusiva commerciale.

Sono stati considerati i ricavi derivanti dallo Xenbilox venduto nel 2016 e nei primi mesi del 2017 e quelli del CDCA Leadiant dal giugno 2017, assumendo in via favorevole alla Parte l’applicazione retroattiva del prezzo negoziato di 5.000-7.000 euro per tutte le vendite dal 2020 e la restituzione della maggior parte del payback già nel 2020.

Il TIR del progetto è risultato:

• pari al 50-60% considerando i flussi complessivi;
• pari al 40-50% considerando soltanto i flussi incrementali rispetto alla prosecuzione delle vendite dello Xenbilox a 660 euro;
• significativamente superiore al WACC del 15%, scelto dall’Autorità in modo favorevole a Leadiant e già utilizzato dall’impresa nel proprio scenario più rischioso.

Ne è derivato che la redditività del progetto era circa tre volte il costo del capitale anche nell’analisi dei soli flussi incrementali. L’AGCM ha osservato che il WACC medio del settore farmaceutico europeo nel 2014 era pari a circa il 10%, sicché l’utilizzo del 15% sovrastimava il rischio riconosciuto alla Parte.

Analisi cost plus

Come controllo di robustezza, l’Autorità ha confrontato i ricavi con i costi diretti e indiretti attribuiti al CDCA Leadiant, aggiungendo un margine ragionevole di profitto. Il ROS assunto è stato pari al 21%, superiore a quello utilizzato in precedenti casi di prezzi eccessivi nel settore farmaceutico.

Anche in questa prospettiva il prezzo è risultato significativamente eccessivo:

• l’eccesso rispetto al cost plus è stato stimato tra il 20-30% e l’80-90% nei singoli anni dal 2017 al 2020;
• l’eccesso complessivo nel periodo 2017-2020 è stato stimato nel 60-70%;
• l’eccesso fino alla scadenza dell’esclusiva nell’aprile 2027 è stato stimato nel 90-100%.

Le stime sono state ritenute conservative perché includevano costi comuni allocati dalla Parte, costi legali relativi ai procedimenti antitrust, costi di attività regolatorie e di marketing connesse alla strategia di prezzo e un margine di profitto particolarmente elevato.

Iniquità del prezzo

L’AGCM ha ritenuto che il CDCA Leadiant fosse un farmaco repurposed e non una specialità completamente nuova. Il miglioramento del test di purezza e la predisposizione del dossier regolatorio non avevano modificato l’identità del principio attivo né prodotto un significativo valore terapeutico aggiunto rispetto allo Xenbilox o alle preparazioni galeniche.

Gli studi clinici utilizzati per l’AIC erano retrospettivi, basati su pazienti già trattati da decenni con CDCA e realizzati presso centri pubblici con esperienza clinica preesistente. I costi dei due studi retrospettivi erano pari complessivamente a circa 300.000-400.000 euro, con possibili ulteriori royalties. I costi qualificabili come ricerca e sviluppo rappresentavano meno dell’1% dei costi complessivi dichiarati per il progetto.

L’unico valore aggiunto riconosciuto è consistito nella formalizzazione on label dell’indicazione terapeutica per la CTX, precedentemente trattata off label. Secondo AIFA e le autorità francesi, tale valore non giustificava né il prezzo iniziale di 15.506,93 euro né il successivo prezzo negoziato di 5.000-7.000 euro per confezione.

I confronti proposti da Leadiant con l’Orphacol, con medie di altri farmaci orfani o con i prezzi praticati in Francia, Germania e Regno Unito sono stati ritenuti inidonei per la diversa epidemiologia, i differenti sistemi di pricing e rimborso, la diversa struttura della domanda e l’assenza di prodotti realmente comparabili.

Imputabilità e pregiudizio al commercio tra Stati membri

La condotta principale è stata posta in essere da Leadiant Biosciences Ltd. L’AGCM ha esteso la responsabilità a Essetifin S.p.A. in quanto controllante totalitaria, applicando la presunzione relativa di esercizio di un’influenza determinante sulla controllata e il principio dell’unità economica.

L’abuso è stato ritenuto idoneo a pregiudicare il commercio tra Stati membri ai sensi dell’articolo 102 TFUE, poiché riguardava un prodotto distribuito sull’intero territorio italiano, parte significativa del mercato europeo, e poteva ostacolare l’integrazione economica dell’Unione.

Gravità e durata

L’infrazione è stata qualificata come molto grave. L’AGCM ha valorizzato:

• la natura sfruttativa della condotta;
• l’imposizione di prezzi eccessivi per un farmaco salvavita privo di alternative terapeutiche;
• la vulnerabilità dei pazienti affetti da una patologia ultra-rara;
• la strategia pianificata e protratta nel tempo;
• l’atteggiamento dilatorio e ostruzionistico nella negoziazione con AIFA;
• l’intenzionalità del comportamento e la piena consapevolezza economica e giuridica dell’impresa.

La condotta abusiva è stata fatta decorrere dal 15 giugno 2017, data della richiesta di rimborsabilità del CDCA Leadiant al prezzo di 15.506,93 euro per confezione. La durata considerata ai fini sanzionatori è stata di 4 anni, 11 mesi e 2 giorni; l’Autorità ha comunque affermato che l’infrazione era ancora in corso, poiché anche il prezzo negoziato di 5.000-7.000 euro continuava a essere ingiustificatamente gravoso.

Sanzione e misure imposte

Per la quantificazione è stato utilizzato il valore delle vendite italiane del CDCA Leadiant nel 2021, pari a 2-3 milioni di euro. La percentuale di gravità è stata fissata nel 20-25%, con un importo base di circa 500.000-600.000 euro. L’importo è stato moltiplicato per il fattore di durata 4,922222, ottenendo una base di circa 2-3 milioni di euro.

È stata aggiunta un’entry fee pari al 20-25% del valore delle vendite, per circa 600.000-700.000 euro, in ragione della particolare gravità, della preordinazione della condotta e della natura salvavita del farmaco. L’Autorità non ha applicato l’aumento ulteriore previsto dal punto 25 delle Linee Guida sulle sanzioni, considerando le iniziative parallele di altre autorità nazionali e l’esigenza di coordinamento sanzionatorio.

La sanzione finale è stata fissata in 3.501.020,13 euro, da pagarsi in solido da Leadiant Biosciences Ltd. ed Essetifin S.p.A.

Il provvedimento impone inoltre alle due società di:

• porre in essere ogni adempimento necessario a definire prezzi non ingiustificatamente gravosi per l’Acido Chenodeossicolico Leadiant;
• astenersi in futuro da comportamenti analoghi;
• comunicare all’Autorità, entro 60 giorni dalla notifica, le iniziative adottate mediante specifica relazione scritta.

Il provvedimento è impugnabile dinanzi al TAR Lazio entro 60 giorni dalla notificazione oppure con ricorso straordinario al Presidente della Repubblica entro 120 giorni.